《TASP1調控EMT促進膽囊癌細胞侵襲轉移的分子機制研究》是依託上海交通大學，由張一鑒擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TASP1調控EMT促進膽囊癌細胞侵襲轉移的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張一鑒
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤，早期轉移是其最重要的死亡原因。TASP1具有調控核轉錄因子的功能，迄今對其與腫瘤侵襲轉移的關係仍知之甚少。本課題組前期發現TASP1在膽囊癌高轉移細胞亞群GBC-SD/M3中的表達量顯著升高；採用過表達/RNAi沉默TASP1後，發現EMT相關分子標記物表達水平發生改變，提示TASP1在調控膽囊癌EMT中起重要作用；進一步通過酵母雙雜交實驗篩選出TASP1的相互作用蛋白MLL，其作用機制還有待進一步探討。為此我們提出假說：TASP1可能通過激活組蛋白甲基轉移酶MLL來進一步誘導膽囊癌發生EMT。為驗證這一假說，我們從分子、細胞、動物及臨床組織水平探討TASP1在調控膽囊癌EMT中的重要作用，明確TASP1如何通過激活MLL來促進侵襲轉移的分子機制。本研究將從TASP1這個新視點為揭示腫瘤細胞侵襲轉移機制奠定基礎，為膽囊癌醫學治療策略的開發提供新的理論依據。
結題摘要
膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤，其惡性程度高，預後極差，早期轉移是其最重要的死亡原因。膽囊癌的侵襲轉移是一個十分複雜的級聯過程，針對膽囊癌的轉移機制研究，將有助於尋找新的膽囊癌腫瘤標記物和醫學治療靶點。特異性位點蛋白酶解不僅對整個生理過程至關重要，而且這些關鍵酶類在多種癌症內也發揮著十分重要的調控功能。在本研究中，我們通過免疫組化及臨床病理資料分析，發現高度保守的蛋白酶TASP1在膽囊癌組織中高表達，且其表達量與患者的組織學分化程度及轉移等相關。TASP1高表達提示患者預後不良，是影響患者預後的獨立危險因素。敲減TASP1基因後，膽囊癌GBC-SD和EH-GB-1細胞增殖、侵襲及轉移能力顯著受到抑制，且在動物水平上驗證了其對膽囊癌細胞增殖能力的影響。通過生物信息學對基因表達譜晶片分析，我們篩選出TASP1調控FAM49B表達，並首次證明FAM49B在膽囊癌細胞中具有生物學功能，且進一步驗證了TASP1能有效通過激活PI3K/AKT信號通路而影響FAM49B表達的分子調控機制。進一步加入PI3K/AKT信號通路抑制劑LY294002後， PI3K/AKT及FAM49B表達量下調，可以部分回復過表達TASP1後所引起的膽囊癌細胞增殖及轉移能力增強。綜上所述，TASP1可能成為判斷膽囊癌預後以及指導臨床治療的新靶點。
