《組蛋白去甲基化酶RBP2調節EMT促進胃癌侵襲轉移的機制》是依託山東大學，由曾季平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白去甲基化酶RBP2調節EMT促進胃癌侵襲轉移的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曾季平
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
侵襲轉移是腫瘤的重要生物學特徵，上皮間質轉化（EMT）在其中發揮關鍵作用。本課題組已發現組蛋白去甲基化酶RBP2可直接調控細胞周期蛋白參與胃癌發生，但RBP2作為表觀遺傳分子能否調節EMT促進胃癌侵襲轉移是胃癌研究領域的重要科學問題，對此尚未有報導。本課題組初步研究結果顯示胃癌組織中RBP2與EMT標誌蛋白表達存在相關性，RBP2可促進胃癌細胞侵襲並維持腫瘤幹細胞乾性，激活RBP2可誘導胃癌細胞形態從上皮向間質轉化。在此基礎上，課題組將進行以下研究:（1）在人體臨床組織水平明確RBP2與胃癌EMT的相關性，（2）利用RBP2敲除小鼠和人胃癌裸鼠原位移植瘤模型檢測RBP2調節EMT的生物學功能，（3）從細胞分子水平探討RBP2調節胃癌EMT促進侵襲轉移的作用機制及調控方式，從而明確RBP2在胃癌EMT中的作用，為控制胃癌侵襲轉移提供理論依據。
結題摘要
本課題重點研究組蛋白去甲基化酶RBP2在胃癌侵襲轉移中的重要作用及相關調控機制，取得以下研究結果：一、在人體標本中，RBP2被證實與血管內皮生長因子VEGF及CD31, CD34和Ki67等分子的表達趨勢一致，均在人體胃癌組織標本中高表達，呈正相關性。在人胃癌細胞系和RBP2敲除鼠中，RBP2可通過其對H3K4的三或二甲基化的去甲基化酶的作用，直接結合血管內皮生長因子VEGF啟動子區，調節VEGF表達，促進腫瘤血管生成，從而參與胃癌的發生髮展。回復實驗也表明VEGF是RBP2參與腫瘤血管生成的關鍵作用分子。在裸鼠動物模型中，抑制RBP2表達可有效抑制VEGF及CD31, CD34和Ki67等分子的表達，抑制腫瘤生長。二、體內和體外實驗證明RBP2作為TGF-β1-(p-Smad3)-RBP2-E-cadherin-Smad3信號迴路的關鍵作用分子，參與胃癌侵襲轉移，抑制RBP2表達可有效抑制胃癌的侵襲轉移。RBP2可直接結合EMT中關鍵分子E-cadherin的啟動子區並抑制其表達。與此同時，EMT的重要誘導因子TGF-β1可通過p-Smad3相關信號途徑誘導RBP2表達。由於E-cadherin可負向調控p-Smad3相關信號途徑，因此RBP2對E-cadherin啟動子區的抑制作用可以正向增強TGF-β1通過p-Smad3誘導其表達的能力，形成正反饋迴路，使胃癌的侵襲轉移能力更為加強。三、幽門螺旋桿菌關鍵毒力因子CagA在胃癌發生髮展中起重要作用。通過體內和體外實驗證實，CagA可通過PI3K/AKT-Sp1途徑，通過AKT磷酸化活化轉錄因子Sp1，使其直接結合RBP2啟動子區，激活RBP2表達。RBP2表達上升可使細胞周期關鍵調控分子Cyclin D1表達上升，參與胃癌發生髮展。相關研究成果發表於Molecular Cancer及Oncotarget等學術期刊。 申請人還對胃癌細胞EMT過程中其他分子的作用機制進行了探討，如PDCD4等。RBP2還可調控α-平滑肌肌動蛋白、Vimentin及miR-21的啟動子區。相關研究成果發表於Oncotarget及Plos one。 通過開展這一課題，已有兩位課題組成員博士後出站。申請人已培養三名碩士研究生，並協助培養二名博士研究生，均已順利畢業。課題申請人還與密西根大學醫學院胃腸內科在相關研究領域建立良好合作關係。
