《組蛋白去甲基化酶RBP2介導慢粒急變的分子網路調控機制》是依託山東大學，由陳春燕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白去甲基化酶RBP2介導慢粒急變的分子網路調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳春燕
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
慢性粒細胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）一旦急變，病情惡化，預後不佳。解析其中的分子網路調控機制是CML急變研究領域的重要科學問題。申請者首次發現組蛋白去甲基化酶RBP2與CML急變密切相關，綜合生命科學研究進展和前期研究基礎，擬從組蛋白修飾、miRNA和BCR/ABL等多分子視域挖掘RBP2介導的CML急變分子網路調控機制，旨在為揭示CML急變發生機理提供新思路：（1）分子和細胞水平：解析組蛋白去甲基化酶RBP2介導CML急變的分子網路調控機制及其細胞生物學效應；（2）動物整體水平：套用RBP2基因敲除小鼠研究RBP2缺失誘發骨髓細胞惡性轉化的效應；（3）人體組織水平：驗證CML急變患者RBP2及其調控分子表達與疾病的關聯性。通過上述研究，評估RBP2介導的分子網路調控機制在CML急變發生中的意義。
結題摘要
RBP2（Retinoblastoma-binding protein 2）是 JARID1蛋白家族新成員，具有組蛋白去甲基化酶的活性，可以特異性地使組蛋白 H3第四位賴氨酸位點（H3-K4）發生三甲基化或二甲基化位點去甲基化，參與染色體重塑，改變基因的轉錄狀態以及信號轉導，調控相應的生物學事件。本項目發現慢性粒細胞型白血病（簡稱慢粒，CML）急變期患者較慢性期患者骨髓標本 RBP2表達顯著下降，提示RBP2在慢粒急變中發揮作用。項目組圍繞RBP2 介導慢粒急變的分子網路調控機制進行了研究，主要研究內容包括：（1）RBP2在慢粒急變中低表達及其生物學效應；（2）“RBP2—miR-21—PDCD4 調控軸”介導慢粒急變的發生；（3）“RBP2 — PTEN — BCR-ABL 調控軸”介導慢粒急變的發生。研究結果表明：（1）RBP2在慢粒急變期患者較慢性期患者顯著低表達；（2）RBP2促進慢粒細胞分化，抑制慢粒細胞增殖；（3）RBP2可結合至miR-21啟動子區域改變其H3K4甲基化水平從而通過表觀遺傳調控miR-21表達，miR-21可以直接靶向調控PDCD4，即形成“RBP2—miR-21—PDCD4 調控軸”介導慢粒急變；（4）RBP2結合至PTEN啟動子直接調控其表達，進而PTEN介導BCR-ABL去磷酸化，即形成“RBP2 — PTEN — BCR-ABL 調控軸”介導慢粒急變。因此，RBP2可通過BCR-ABL非依賴和BCR-ABL依賴兩類機制在慢粒急變中發揮作用，此研究結果對於解析慢粒急變的新機制和RBP2作為慢粒急變新的干預靶點具有重要意義。
