《PROX1上調LncRNA-LIFR-AS1促進肝細胞癌惡性潛能的作用及其機制研究》是依託復旦大學，由劉艷豐擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PROX1上調LncRNA-LIFR-AS1促進肝細胞癌惡性潛能的作用及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉艷豐
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
長鏈非編碼RNA（LncRNA）的異常表達與肝癌的惡性程度相關，但其作用機制不清楚。我們前期發現肝癌切除術後PROX1蛋白高表達者易復發、生存期短，體內實驗證實PROX1促進肝癌的生長和轉移，但PROX1調控肝癌惡性潛能的分子機制仍不明確。前期通過轉錄組測序發現了受到PROX1調控的一系列LncRNA。經篩選與功能驗證發現LncRNA-LIFR-AS1受到PROX1的正向調控，並且能夠促進肝癌生長及轉移。深入研究發現LncRNA-LIFR-AS1上調beta-catenin的蛋白質水平並且促進其核轉位。本課題擬研究LncRNA-LIFR-AS1調控beta-catenin表達及促進其核轉位的分子機制，通過體外、體內實驗及臨床標本闡明PROX1-LncRNA-LIFR-AS1-beta-catenin功能軸在肝癌惡性轉化中的作用及分子機制，為研發更有效的肝癌治療手段提供理論基礎和干預靶點。
結題摘要
轉移復發是肝癌患者死亡的首要原因，而新生血管生成在肝癌轉移過程中發揮重要作用，因此，阻斷血管生成已成為腫瘤治療特別是抗轉移干預的一項重要途徑。本課題我們系統研究PROX1調控肝癌惡性潛能的分子機制，研究發現PROX1全新的生物學功能-促肝癌血管生成因子，臨床肝癌病人中首先發現高表達PROX1的患者中微血管密度和IL-8水平明顯上調，體內外實驗也證實PROX1可以顯著促進肝癌的血管生成能力, 機制上我們通過同位素標記技術（SILAC）和蛋白質譜等手段，發現PROX1可以通過募集泛素特異性蛋白酶7（ubiquitin specific protease 7, USP7）結合到NF-κB/p65蛋白上抑制其泛素化水平，從而促進NF-κB/p65蛋白的穩定性及其細胞核定位，繼而通過表觀遺傳學修飾，選擇性地激活 IL-8 的表達從而促進肝癌的疾病進展過程，更有意義的是，我們發現利用IL-8單抗可以顯著抑制高表達PROX1肝癌的疾病進展過程，並且提高高表達PROX1肝癌模型小鼠的總體生存時間。 這項研究結果為臨床抗肝癌轉移復發治療提供了新的途徑，並為肝癌轉移復發的個體化精準防治提供了精準分型方案。
