《HOXA5基因高甲基化在腎纖維化中的作用》是依託武漢大學，由肖瀟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HOXA5基因高甲基化在腎纖維化中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖瀟
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腎纖維化的發病機制是當前研究熱點。我們課題組研究發現：在單側輸尿管結紮（UUO）的小鼠腎纖維化模型中，間質組織纖維化程度增加,同源盒A5基因（HOXA5）啟動子區域的甲基化水平升高，而其編碼蛋白HoxA5的表達降低。HoxA5是DNA結合轉錄因子，在多種疾病和腫瘤中發揮重要作用。但其在腎臟纖維化中的意義尚不明了。為了研究HOXA5基因啟動子的高甲基化在腎纖維化中的意義，本項目擬在前期工作基礎上，從以下幾個方面進行研究：探討腎纖維化導致HOXA5高甲基化的分子機制；分析HOXA5啟動子高甲基化與HoxA5蛋白表達程度、以及與腎纖維化之間的關係；探索在腎纖維化中HoxA5通過調節哪些靶基因的轉錄而影響腎纖維化的發生和發展。本項目將為腎纖維化的分子機制研究提供新的視野。
結題摘要
表觀遺傳學調控在腎臟纖維化的發生和進展中起著重要的作用，但具體的生物學機制仍不明了。在此研究中，我們運用DNA甲基化測序的方法檢測到小鼠在單側輸尿管結紮（UUO）後，其腎臟皮質DNA 甲基化隨著腎纖維化水平的增高而增加。運用DNA甲基化抑制劑5‘Aza後，UUO小鼠腎纖維化和DNA甲基化水平均下降。通過具體全二代測序甲基化位點分析和焦磷酸測序分析， UUO小鼠腎皮質內的HOXA5基因啟動子部位有7個連續的甲基化位點（CpG）甲基化的水平升高，相應小鼠組織的HOXA5 mRNA和蛋白的表達水平均下調。在腎纖維化細胞模型中，HOXA5的mRNA 和蛋白水平也均下調。在小鼠體內過表達HOXA5可以減緩UUO導致的腎纖維化水平。我們進一步觀察到HOXA5可以通過和jag-notch信號通路的關鍵基因啟動子結合，從而抑制該基因的轉錄水平和Jag-notch信號通路。因此，該研究首次發現HOXA5基因高甲基化通過調控HOXA5基因表達導致Jag-notch信號通路相關基因表達發生變化，從而調控腎臟纖維化的發生和發展。
