《MLL促進肝癌的靶基因鑑定及其表觀遺傳學特性的研究》是依託廈門大學，由李善花擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MLL促進肝癌的靶基因鑑定及其表觀遺傳學特性的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李善花
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
MLL是誘發白血病的關鍵原癌基因，但在其他腫瘤中的生物學作用尚不清楚。我們發現，MLL參與menin促進的Yap1基因轉錄激活及肝癌發生，其機制可能依賴於H3K4等正性組蛋白甲基化修飾，但精確的調控機制及組蛋白修飾規律有待進一步深入闡明。本項目利用MLL基因組織特異性敲除等小鼠建立DEN誘導的原發性肝癌疾病模型，證實MLL促進肝癌惡性表型的關鍵生物學功能，評價病理學特點；從已獲得的染色質組蛋白甲基化等組學數據的整合分析入手，利用ChIP等關鍵技術深入篩選和鑑定肝癌中受MLL調控的靶基因網路，明確MLL調控關鍵靶基因轉錄的優勢組蛋白甲基化修飾規律、鑑定組蛋白甲基轉移酶複合物組成；探討以MLL調控的正性組蛋白甲基化修飾為靶點的小分子化合物在肝癌治療中的潛在套用前景。這將有助於揭示正性組蛋白甲基化異常修飾促進肝癌發生的表觀遺傳學機制，為肝癌防治提供嶄新的靶點。
結題摘要
肝細胞癌是世界第四大癌症致死原因，具有侵襲力強、易轉移、預後差、死亡率高等特點，因此闡明肝細胞癌發生相關的關鍵途徑和機制以及研發新的高效靶向製劑尤為重要。已有研究表明組蛋白修飾的異常與肝細胞癌的發生密切相關，MLL複合物為組蛋白甲基轉移酶複合物，可以誘導基因啟動子區域發生H3K4me3、H3K79me2等組蛋白甲基化修飾，在多種惡性腫瘤中發揮重要的生物學作用，但其對肝細胞癌的作用尚未見報導。 本課題首先從小分子抑制劑MI-2和EPZ004777對肝癌細胞惡性表型的影響入手，深入探究MLL複合物介導的正性組蛋白甲基化修飾是否參與肝細胞癌原癌基因c-Myc的轉錄調控；其次，明確了靶向 BET蛋白小分子抑制劑I-BET151對肝細胞癌增殖等惡性表型的影響，闡明其調控肝癌關鍵原癌基因Yap1轉錄的表觀遺傳學機制；在此基礎上，我們又深入探討了缺氧應激調控的H3K4me3組蛋白甲基化修飾規律及其在肝細胞癌惡性進程中的生物學作用；設計、合成了一系列小分子化合物，並對其抗肝細胞癌活性進行了篩選和鑑定。 結果表明Menin-MLL調控的H3K4me3及MLL-Dot1L調控的H3K79me2是小分子抑制劑MI-2和EPZ004777抑制c-Myc轉錄的重要表觀遺傳學機制，聯合套用MI-2和EPZ004777可協同抑制肝癌細胞惡性增殖和c-Myc的轉錄；I-BET151可明顯降低Yap1啟動子H3K79me2正性組蛋白甲基化修飾水平，H3K79me2甲基轉移酶DoT1L的功能沉默可明顯抑制肝癌細胞的增殖及Yap1的轉錄；此外，缺氧應激可通過誘導H3K4甲基轉移酶MLL的表達顯著上調肝細胞癌惡性增殖表型相關基因HOXB9啟動子區域H3K4me3的修飾水平，促進HOXB9的轉錄，進而促進了VEGF及TGFβ1等缺氧微環境因子的表達；設計合成的一系列4-苯氧基苯甲醯胺類小分子化合物可明顯抑制肝細胞癌的惡性增殖表型。 綜上所述，Menin-MLL、MLL-Dot1L介導的H3K4me3、H3K79me2正性組蛋白甲基化修飾是調控c-Myc、Yap1、HOXB9等關鍵原癌基因轉錄促進肝癌進程的重要分子事件。本研究闡明了MLL調控肝癌關鍵原癌基因轉錄的表觀遺傳學機制，探討了聯合套用的協同治療意義，拓展了MLL相關蛋白小分子抑制劑在抗肝癌領域上的認識，為肝細胞癌的防治提供了嶄新的靶點。
