《雙酚A對卵泡發育及胚胎著床的表觀遺傳干擾機制研究》是依託武漢大學，由張元珍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雙酚A對卵泡發育及胚胎著床的表觀遺傳干擾機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張元珍
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
雙酚A是最常見的環境內分泌干擾物，新近研究認為表觀遺傳干擾效應可能是其影響生殖功能的重要途徑之一。我們前期研究發現：雙酚A可引起小鼠同源盒基因HoxA10甲基化異常，進而影響其子宮內膜容受性。為了進一步闡明雙酚A對生殖功能的影響及其調控機制，本項目擬在前期研究的基礎上，從表觀遺傳學角度入手，針對卵子生成、胚胎著床等生殖過程的關鍵事件，以在個體發育分化中發揮重要作用的同源盒基因家族為重點，整合動物模型-人類原代細胞培養模型，採用甲基化特異性PCR、重亞硫酸鹽測序等技術甄選表觀遺傳修飾異常的關鍵位點，運用各種蛋白質、核酸分析技術探究其上下游機制，揭示其引發的生物學效應，並藉助於人類輔助生殖治療的時間窗，進一步驗證上述關鍵因子的表觀遺傳修飾異常與相應臨床指標的關係。預期成果將促進環境衛生與臨床醫學的有機結合，深化對相關疾病的認識，為生殖醫學的臨床實踐提供新的思路。
結題摘要
環境污染與不孕關係密切。雙酚A（BPA）是一種典型的環境內分泌干擾物，其對生殖發育的影響已見報導，但BPA對生殖發育尤其是對卵子發生、胚胎著床等關鍵生殖事件的表觀遺傳學調控機制卻不明確。此次課題我們圍繞從卵細胞發育到胚胎著床到子宮內膜發生蛻膜化這一系列早孕期重要時間節點進行研究，通過建立多個體內外模型，觀察到了雙酚A（BPA）對生殖系統（子宮及卵巢）的直接毒性效應，並證實了BPA與卵巢儲備功能下降之間的必然聯繫。圍繞HOX基因家族探討BPA干預生殖發育的內在分子機制，我們發現BPA可加速細胞凋亡相關信號通路分子表達，引起卵細胞發育相關基因表達失調，這可能是由組蛋白甲基化修飾酶EZH2介導HOXA7甲基化修飾異常這一分子調控機制所引起。而當卵細胞發育並進入胚胎著床環節，實驗結果發現，BPA會通過ESR-HOXA10-ITGB3信號通路加速著床位點子宮內膜組織凋亡、降低黏附力，從而損傷子宮內膜容受性，減少胚胎著床，EZH2介導的HOXA10高甲基化很可能是其中關鍵調控機制之一。除此以外，EZH2、MLL1有望成為研究BPA影響子宮內膜蛻膜化的新靶標。本課題實驗結果均證實了HOX基因家族甲基化修飾調控生殖發育的重要作用。並從中挖據出EZH2/MLL1作為HOX家族上游基因調控胚胎著床的關鍵地位。以上內容有望為臨床不孕的診治提供思路。
