《環境內分泌干擾物雙酚A致代謝紊亂的作用機制研究》是依託上海交通大學，由畢宇芳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：環境內分泌干擾物雙酚A致代謝紊亂的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：畢宇芳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖與2型糖尿病等代謝相關疾病受遺傳與環境因素雙重影響，但環境內分泌干擾物影響代謝性疾病發生的機制研究仍十分有限。本課題組前期研究發現，雙酚A暴露水平與肥胖、糖脂代謝異常密切相關（JAMA2013，JCEM2013等），但機制不明。目前認為雙酚A可能通過類雌激素作用激活雌激素受體（ERα）導致代謝紊亂發生；但大量基礎與臨床證據顯示，ERα通路對機體代謝呈保護作用，且ERα敲除小鼠呈代謝紊亂狀態。結合文獻及本課題組前期研究基礎，推測雙酚A導致代謝紊亂可能通過抑制ERα信號通路或其他核受體途徑。課題組建立了多種ERα信號通路干預模型，通過檢測雙酚A對這些模型代謝的影響，從體內、體外水平闡明雙酚A影響代謝過程的分子機制，同時證實雙酚A可通過改變巨噬細胞平衡、中樞食慾調節及表觀遺傳影響代謝過程。這些科學問題的闡述將為代謝性疾病的防治提供更多的分子靶點，有利於疾病的早期防治與綜合管理。
結題摘要
2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病嚴重危害人類的健康。除了遺傳和不良生活方式外，環境內分泌干擾物對機體代謝穩態的干擾效應近來受到廣泛關注，但目前相關證據仍較為有限。因此，本項目從人群調查和基礎研究兩方面對典型環境內分泌干擾物雙酚A（bisphenol A，BPA）與機體代謝紊亂的關聯及作用機制進行了研究，內容主要包括：（1）自然人群中BPA暴露與肥胖、2型糖尿病及代謝異常之間的相關性；（2）BPA暴露與代謝併發症之間的相關性；（3）BPA與遺傳易感性在2型糖尿病及糖代謝異常中的互動作用研究；（4）建立BPA暴露的動物和細胞模型，探討BPA對機體代謝表型的影響以及分子機制。流行病學研究結果表明：（1）2型糖尿病遺傳風險評分GRS與BPA暴露在致糖代謝異常過程中存在互動作用。對於攜帶2型糖尿病易感基因的個體，BPA暴露可能是糖代謝狀態惡化的危險因素之一；（2）隨訪研究發現BPA水平與中心性肥胖發病風險升高相關，BPA高暴露可能是中心性肥胖的一個潛在危險因素。（3）社區自然人群中BPA暴露水平與血壓及早期大血管病變風險存在負相關，並且在女性和60歲以上人群中更為顯著。提示BPA可能通過類似雌激素作用對血壓及早期血管病變產生影響；（4）動物模型中，BPA餵養小鼠在普通飲食情況下體重、體脂含量顯著增加，且呈非劑量依賴性。當給予小鼠高脂飲食時，BPA處理對體脂含量無明顯影響；基因分析結果顯示BPA暴露上調了脂肪合成相關基因的表達。體外細胞實驗結果顯示BPA可以誘導脂肪細胞分化，該效應部分通過糖皮質激素受體（GR）信號通路介導；此外，BPA暴露可引起小鼠血漿炎症因子水平上升以及巨噬細胞相關基因表達上調。基礎實驗結果提示BPA促進脂質合成、增加脂肪組織慢性炎症從而參與肥胖發生，該結果對於肥胖基礎與流行病研究具有重要的參考價值。本項目較為全面地揭示了BPA在代謝性疾病發生、發展過程中的作用，為評估以BPA為代表的環境內分泌干擾物對機體的代謝風險以及提出合理的預防策略提供了新思路和新證據。
