《肝癌中印記基因IGF2轉錄激活的H3K4組蛋白甲基化修飾機制》是依託廈門大學，由鄭啟凡擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肝癌中印記基因IGF2轉錄激活的H3K4組蛋白甲基化修飾機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鄭啟凡
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
IGF2是典型印記基因，但在肝癌中IGF2的表達並不遵循印記調控規律，其原因尚不清楚。我們發現，肝癌中MEN1基因的編碼蛋白menin調控的H3K4組蛋白甲基化通過TP53依賴性方式激活印記狀態的IGF2表達，是目前未被關注的印記調控開關之一。本研究擬從已獲得的組學數據的整合性分析入手，利用MEN1、MLL等基因肝臟特異性敲除小鼠模型，採用ChIP、3C等技術，鑑定肝臟病生理過程中參與IGF2轉錄激活的組蛋白甲基轉移酶複合物組成及其組蛋白共價修飾規律；分析組蛋白共價修飾對IGF2-H19基因印記調控區域染色體結構的影響；闡明TP53通路介導的印記調控區域DNA超甲基化在H3K4激活的IGF2印記釋放中的關鍵作用；揭示menin/MLL複合物調控的H3K4組蛋白修飾與DNA甲基化、H3K27組蛋白甲基化等傳統印記調控機制之間的關係。這將有助於從H3K4正性組蛋白修飾角度豐富印記基因調控理論。
結題摘要
基因組印記（Genomic imprinting）是一種不遵循孟德爾遺傳規律的基因轉錄調控方式，引起來至不同親代的一對等位基因的差異表達。IGF2是典型印記基因，在人類基因組中，IGF2基因廣泛受印記調控，當印記丟失時激活IGF2表達，直接導致胚胎髮育異常或促進腫瘤惡性生長。在肝癌，IGF2的增高往往預示不良預後，IGF2的表達水平與肝癌患者的臨床分期與遠端轉移具有相關性。但在肝癌中IGF2的表達並不遵循印記調控規律。我們通過建立IGF2高表達的肝細胞癌模型鑑定肝臟病生理過程中參與IGF2轉錄激活的組蛋白甲基轉移酶複合物組成及其組蛋白共價修飾規律；分析組蛋白共價修飾對IGF2-H19基因印記調控區域染色體結構的影響；闡明印記調控區域DNA超甲基化在H3K4激活的IGF2印記釋放中的關鍵作用；揭示menin/MLL複合物調控的H3K4組蛋白修飾與DNA甲基化、H3K27組蛋白甲基化等傳統印記調控機制之間的關係。有助於從H3K4正性組蛋白修飾角度豐富印記基因調控理論。 同時我們也關注到，單核-巨噬細胞分化過程受到多方面因素的影響，不同分化誘導物激活不同信號通路引起的不同轉錄因子的改變進而導致單核-巨噬細胞的分化。巨噬細胞分化過程中如何受動態建立的表觀遺傳學修飾、調控轉錄因子的動態變化機制仍未明了。本研究發現了在巨噬-細胞分化相關的轉錄因子（如HOXAs和FOXOs等）啟動子上同時存在正性組蛋白甲基化修飾H3K4me3以及負性修飾H3K27me3，HOXAs基因的表達被快速抑制與單核-巨噬細胞分化進程密切相關；證明了H3K4me3參與調控HOXAs基因在起始和終末分化期，而H3K27me3在維持巨噬細胞功能維持期HOXAs基因的持續低水平表達；證實了H3K27me3的重編程在單核-巨噬細胞分化過程中FOXOs基因的表達上調中起主要作用，並且發現H3K4me3和/或H3K27me3的小分子抑制劑MI-3與GSK126顯著促進THP-1和K562細胞向巨噬細胞的分化程式。共同闡明了表觀遺傳的動態建立是單核-巨噬細胞分化、維持的關鍵分子機制。 以上研究有助於我們更好地理解組蛋白重塑機制在細胞分化、腫瘤形成中的重要作用。
