《高度近視家系致病新基因的鑑定及致病機制研究》是依託上海交通大學，由湯柯夫擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：高度近視家系致病新基因的鑑定及致病機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：湯柯夫
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高度近視（High myopia，HM）是導致患者視力受損和失明的重要原因，其病因未明。研究發現，遺傳和環境因素均與HM發病密切相關。至今，發現了8個較明確的HM致病基因，但僅能解釋該病不足5%的遺傳貢獻。因此，尋找新的致病基因將有助於闡明病因和疾病診治。申請人在前期研究中對一常染色體顯性HM家系（4代，10例HM患者）進行全基因組連鎖分析，將一個新的HM致病基因定位在2號染色體rs13392809-rs7595069約5.52Mb的區域內。本課題將進一步開展以下研究：①採用目標區域捕獲測序識別並發現該家系的致病基因；②用散發HM病例-對照研究進行致病基因驗證與篩查以測定其對散發病例的遺傳貢獻度；③RT-PCR，Co-IP，亞細胞定位等體外實驗研究突變對基因功能造成的影響。本研究有助於尋找HM新致病基因，從而闡明遺傳因素在該病中的作用機制，為HM的遺傳診斷、臨床干預選擇、藥靶開發提供基礎。
結題摘要
高度近視（High myopia，HM）是導致患者視力受損和失明的重要原因，其病因未明。研究發現，遺傳和環境因素均與HM發病密切相關。至今，發現了8個較明確的HM致病基因，但僅能解釋該病不足5%的遺傳貢獻。申請人在前期研究中對一常染色體顯性HM家系（4代，10例HM患者）進行全基因組連鎖分析，將一個新的HM致病基因定位在2號染色體rs13392809-rs7595069約5.52Mb的區域內。本課題在兩個沒有親緣關係的早發性高度近視家系中發現PRSS56高度保守的啟動子序列上-144G＞T突變是高度近視的致病原因，且通過400對散發高度近視-對照樣本同樣檢測到PRSS56啟動子區域存在多種突變類型（-51G＞C、-8T＞G、-5T＞C）。我們的結果表明PRSS56是一個新的高度近視致病基因，該基因突變對高度近視的人群歸因危險度約0.75%。利用內源性ips細胞和體外雙螢光素酶報告實驗發現PRSS56啟動子突變可以導致PRSS56高表達。CRISPR-Cas9構建的-144G＞T的KI小鼠同樣證明該突變可導致PRSS56高表達。這些結果表明PRSS56基因在發育早期參與了眼球的發育過程，其表達量的提高可引起眼球發育異常，從而導致早發性高度近視。PRSS56這一新高度近視致病基因的發現，為高度近視的遺傳診斷、臨床干預選擇、藥靶開發提供了堅實的基礎。
