基本介紹
- 藥品名稱：維生素D2
- 外文名：Vitamin D2
- 別名：鈣化醇 、麥角鈣化甾醇 、維生素丁、麥角鈣化 、麥角鈣化醇
- 劑型： 口服常釋劑型、 注射劑
- 是否納入醫保：是
- 藥品類型： 維生素類
- 密度：0.97 g/cm3
- 分子式：C28H44O
- 儲存條件：2-8ºC
- CAS號：50-14-6
- 分子量：396.6484
- EINECS：200-014-9
- 精確質量：396.33900
- PSA：20.23000
- LogP：7.64100
化合物信息,英文別名,物化性質,安全信息,生產方法,用途,需求分析,生產與開發,藥典標準,藥物分析,藥物說明,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用法用量,藥物相互作用,藥物過量,禁忌,不良反應,注意事項,
化合物信息
英文別名
3beta-9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol；Metadee； Doral； Drisdol； Ergocalciferol； Ergocalciferolum； Ergorone； Ergosterol, activated； Ertron； Fortodyl； Geltabs； Hi-deratol；Hytakerol； Infron；Mulsiferol；Mykostin；Oleovitamin D2； Ostelin； Radiostol； Radsterin；Rocaltrol；Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol, (3beta,5Z,7E,22E)-； Shock-ferol；Viosterol； Vitamin D； Vitavel-D；9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol, (3beta,5Z,7E,22E)-； Arthin；Diactol； Divit urto；BUCO-D； Calciferol；Calciferolum； Calciferon 2；Calderol；Condacaps；Condol； Crtron； Crystallina；Daral； Davitamon D；Davitin；Decaps；Dee-osterol；Deratol； Dee-ron； Dee-ronal； Detalup； DHT； Deltalin； (3S,5Z,7E,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraen-3-ol；(3S,5Z,7E,14xi,17alpha,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraen-3-ol； (7E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraen-3-ol； (3S,5Z,7E,17xi,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraen-3-ol；(3S,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraen-3-ol
物化性質
外觀與性狀：無氣味的白色晶體
密度：0.97 g/cm
熔點：114-118 °C(lit.)
沸點：504.2ºC at 760 mmHg
閃點：218.2ºC
折射率：1.53
儲存條件：2-8ºC
安全信息
符號： GHS06 GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H301 + H311；H330；H372
警示性聲明：P260； P280； P302 + P352 + P312; P304 + P340 + P310； P403 + P233
包裝等級：II
危險類別：6.1(a)
危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 2
WGK Germany：3
危險類別碼：R24/25；R26； R48/25
安全說明：S28-S36/37-S45-S28A-S36-S26
RTECS號：KE1050000
危險品標誌：T+
生產方法
1.將麥角甾醇溶於乙醇中，在紫外光照射下開環，將反應液減壓濃縮，冷凍，過濾。濾液氮，減壓濃縮至乾，得維生素D2粗油，經精製得成品。
2.維生素D2自然存在於肝、奶和蛋黃中，工業上常從植物油或酵母中提取人體不能吸收的麥角鈣醇，溶於氯仿或環己烷，用紫外線照射轉化成維生素D2。
用途
需求分析
維生素D2的世界消耗量是1800噸/年，其中70%－80%用於飼料添加劑。中國人口眾多，兒童大部分缺鈣，因此佝僂病的發病率很高，而老年骨質疏鬆病的得病率高於已開發國家2倍以上。因此，僅兒童和老年人每年對維生素D2的正常需求就達到數十噸。隨著人們生活水平的提高，中國人民對保健品的需求日益增大，渴望通過飲食的科學化提高人體的免疫力，達到健康、益智、延壽的目的。許多已開發國家，如日本、美國從20世紀70年代就推出了含維生素D2的強化食品。據統計，中國每年食用、藥用維生素D2需求達100噸，再加上飼料業上的需求，中國的維生素D2年需求量可達到200噸，因此維生素D2有著良好的發展前景。
生產與開發
1932年，德國的Windaus和英國的Askew確定了維生素D2結構，並把它確定為一種甾醇。直到20世紀50年代初期，Kodicek成功地合成了維生素D2等的混合物，在此基礎上，1969年Suda等成功地分離得到成品。世界上主要的維生素D2生產廠家是巴斯夫、羅氏製藥、日清化學、Danochem A/S和Duphar BV公司。世界總生產能力為1000噸/年左右。
中國從20世紀80年代開始研究酵母發酵生產麥角固醇並建立了維生素D2的生產廠家。中國的維生素D2生產和研究經歷了近20年的發展和探索，已經取得了一定的成績，但是還存在著產量低、發展緩慢、技術落後等問題，隨著世界經濟一體化時代的到來，中國維生素D2生產企業業應該著重抓好以下幾點：
一是加大產品技術的開發。中國的維生素D2在工業化生產的過程中還有很長的路要走，國家應該選擇合適的時機組建科研機構，時刻跟蹤國際維生素D2工藝技術的發展，不斷提高中國的生產技術水平。
二是加大產品工業化進程。中國的維生素D2生產技術已經達到和接近國際先進水平，建議有條件的企業再籌建幾套維生素D2生產裝置，以提高維生素D2生產能力。中國科研機構也應該從實際出發，採取多種方式、手段或渠道合資合作，儘快使這項技術實現工業化，加快中國維生素D2工業化進程，以促進我國醫藥、食品、保健品行業的發展。
三是加強巨觀調控和企業自律。當前維生素D2供不應求，主要是由於生產技術還不十分成熟，但是維生素D2的市場前景和可觀的利潤已經被許多廠家所關注，儘管該產品的市場發展空間很大，但國家一定要加強巨觀調控，禁止生產能力小、工藝技術落後、污染嚴重的生產裝置建設和投產，力爭以高水平、高起點建設中國的維生素D2產業；企業也要加強自律，一定要嚴防一哄而上，造成能力和產量過剩、相互壓價、相互殘殺的局面。
四是加大產品套用的開發。維生素D2在醫藥和保健品領域具有廣泛的用途，伴隨著人們生活水平的提高，中國人民對保健品的需求日益增大，中國生產企業和相關的科研機構要加強對維生素D2套用的開發和研究，可以借鑑美國、日本等已開發國家的經驗開發添加維生素D2的食品、保健品和飼料。
五是抓緊時間占領國際市場。今後幾年，隨著工藝技術的日漸完善，中國維生素D2的產量將越來越大。不斷擴大出口，是發揮維生素D2企業生產能力、緩解國內市場壓力的重要途徑。重點企業和以出口為主的企業要加速實施 GMP，充分發揮國內產品原料成本低、勞動力價格低等優勢，加大出口的力度，增加出口量，早日占領國際市場。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為9,10-開環麥角甾-5,7,10 （19）,22-四烯-3β-醇。含C28H44O應為97.0%～103.0%。
性狀
本品為無色針狀結晶或白色結晶性粉末；無臭，無味；遇光或空氣均易變質。
本品在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在植物油中略溶，在水中不溶。
比旋度
取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含40mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為+102.5°至+107.5°（應於容器開啟後30分鐘內取樣，並在溶液配製後30分鐘內測定）。
吸收係數
取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在265nm的波長處測定吸光度，吸收係數為460～490。
鑑別
（1）取本品約0.5mg，加三氯甲烷5ml溶解後，加醋酐0.3ml與硫酸0.1ml，振搖，初顯黃色，漸變紅色，迅即變為紫色，最後成綠色。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》452圖）一致。
檢查
麥角甾醇
取本品10mg，加90%乙醇2ml溶解後，加洋地黃皂苷溶液（取洋地黃皂苷20mg，加90%乙醇2ml，加熱溶解製成）2ml，混合，放置18小時，不得發生渾濁或沉澱。
有關物質
取本品約25mg，置100ml棕色量瓶中，加異辛烷80ml，避免加熱，超聲處理1分鐘使完全溶解，放冷，用異辛烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，用異辛烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液100μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至維生素D2峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，除前維生素D2峰外，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。
含量測定
取本品，照維生素D測定法（2010年版藥典二部附錄ⅦK第一法）測定，即得。
類別
維生素類藥。
貯藏
遮光、充氮、密封，在冷處保存。
製劑
（1）維生素D2軟膠囊 （2）維生素D2注射液
藥物分析
方法名稱：
維生素D2的測定—高效液相色譜法
套用範圍：
本方法採用高效液相色譜法測定維生素D2的含量。
本方法適用維生素D2。
方法原理：
試劑：
1.異辛烷
2. 正己烷
3. 正戊醇
儀器設備：
1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
矽膠為填充劑，維生素D2峰與內標物質峰的分離度應符合要求。
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相：正己烷+正戊醇= 997 3
2.2 檢測波長：254nm
2.3 柱溫：室溫
試樣製備：
1. 稱取供試品
取本品25mg，精密稱定，置100mL棕色量瓶中。
2. 對照品溶液的製備
精密稱取維生素D2對照品和維生素D3對照品25mg，置100mL棕色量瓶中，加異辛烷80mL，避免加熱，超聲處理1分鐘使完全溶解，並加異辛烷至刻度，搖勻，沖氮密塞，避光，0℃以下保存。
3. 內標溶液的製備
取鄰苯二甲酸二甲酯25mg，置25mL量瓶中，加正己烷溶解並稀釋至刻度，即得。
4. 供試品溶液的製備
上述供試品加三甲基戊烷80mL，避免加熱，用超聲處理1分鐘使溶解，加三甲基戊烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液與內標溶液各5mL，置50mL棕色量瓶中，加正己烷至刻度，搖勻，即得供試品溶液。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：
分別精密吸取上述供試品溶液與對照品溶液，20μL 注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器，于波長254nm處測定維生素D2和內標鄰苯二甲酸二甲酯的吸收值，按內標法以峰面積計算，即得。
藥物說明
藥理毒理
該品為維生素類藥。維生素D2促進小腸黏膜刷狀緣對鈣的吸收及腎小管重吸收磷，提高血鈣、血磷濃度，協同甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT），促進舊骨釋放磷酸鈣，維持及調節血漿鈣、磷正常濃度。維生素D2促使鈣沉著於新骨形成部位，使枸櫞酸鹽在骨中沉積，促進骨鈣化及成骨細胞功能和骨樣組織成熟。維生素D2攝入後，在細胞微粒體中受25-羥化酶系統催化生成骨化二醇(25-OHD3)，經腎近曲小管細胞1-羥化酶系統催化，生成具有生物活性的骨化三醇〔1-25-(OH)2D3〕。動物實驗將小白鼠甲狀旁腺切除後，1-羥化酶活性喪失，不能合成骨化三醇。高鈣血症時，CT分泌增多，1-羥化酶活性受抑，使骨化二醇轉變成骨化三醇減少，證實骨化三醇代謝受PTH和CT調節，磷酸鹽、鈣亦能調節1-羥化酶的活性。
藥代動力學
作用開始時間為12～24小時，治療效應需10～14天。半衰期（t1/2）為19～48小時，在脂肪組織內可長期貯存。作用持續時間最長達6個月，重複給藥有累積作用。
適應症
2、用於慢性低鈣血症、低磷血症、佝僂病及伴有慢性腎功能不全的骨軟化症、家族性低磷血症及甲狀旁腺功能低下（術後、特發性或假性甲狀旁腺功能低下）的治療。
3、用於治療急、慢性及潛在手術後手足抽搐症及特發性手足抽搐症。
用法用量
1.維生素D依賴性佝僂病：成人口服每日0.25～1.5mg（1～6萬單位）最高量每日12.5mg（50萬單位）。小兒每日0.075～0.25mg（3000～1萬單位）， 最高量每日1.25mg（5萬單位）。
2.家族性低磷血症：成人口服每日1.25～2.5mg（5～10萬單位）。
3.甲狀旁腺功能低下：成人口服每日1.25～3.75mg（5～15萬單位），小兒：1.25～5mg（5～20萬單位）。
4.腎功能不全：成人口服每日1～2.5mg（4～10萬單位）。
5.腎性骨萎縮：成人開始劑量每日0.5mg（2萬單位），維持量每日0.25～0.75mg（1～3萬單位）；小兒每日0.1～1mg(（4000～4萬單位）。
孕婦及哺乳期婦女用藥：高鈣血症孕婦可伴有對維生素D2敏感，應注意劑量調整。
兒童用藥：嬰兒對維生素D2敏感性個體間差異大，用量應慎重決定，血清鈣和磷濃度的乘積[Ca]×[P]（mg/dl）不得大於58。
（1）預防維生素D缺乏症：
①早產兒、雙胎或人工餵養嬰兒每日飲食攝入維生素D含量不足0.0025mg（100單位）時，需於出生後1～3周起每日口服維生素D0.0125～0.025mg（500～1000單位）；
②用母乳餵養的嬰兒每日0.01mg（400單位）。
（2）維生素D缺乏：每日0.025～0.1mg（1000～4000單位）， 以後減至每日0.01mg（400單位）。
（3）維生素D依賴性佝僂病：每日0.075～0.25mg（3000～1萬單位）， 最高量每日1.25mg（5萬單位）。
（4）骨軟化症(長期套用抗驚厥藥引起)：小兒每日0.025mg（1000單位）。
（5）家族性低磷血症：每日1.25～2.5mg（5～10萬單位）。
（6）甲狀旁腺功能低下：每日1.25～5mg（5～20萬單位）。
（7）腎性骨萎縮：每日0.1～1mg（4000～4萬單位）。
老年患者用藥：尚不明確。
藥物相互作用
1、制酸藥中的鎂劑與維生素D同用，特別對慢性腎功能衰竭病人可引起高鎂血症。2、巴比妥、苯妥英鈉、抗驚厥藥、撲米酮等可降低維生素D2的效應，長期服用抗驚厥藥時應補給維生素D以防骨軟化症。3、降鈣素與維生素D同用可抵消前者對高鈣血症的療效。4、大劑量鈣劑或利尿藥與常用量維生素D同用，有發生高鈣血症的危險。5、考來烯胺、考來替泊、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對維生素D的吸收。6、洋地黃類與維生素D2同用時應謹慎，因維生素D2引起高鈣血症，容易誘發心律失常。7、大量的含磷藥物與維生素D同用，可誘發高磷血症。
藥物過量
1、短期內攝入大劑量或長期服用超劑量維生素D2，可導致嚴重中毒反應。2、維生素D2中毒引起的高鈣血症，可引起全身性血管鈣化、腎鈣質沉澱及其他軟組織鈣化，而致高血壓及腎功能衰竭，上述不良反應多發生於高鈣血症和伴有高磷血症時。兒童可致生長停滯，屢見於長期套用維生素D2每日1800單位後。中毒劑量可因個體差異而不同，即使每日套用1萬單位超過數月後，對正常人亦可致毒性反應。維生素D2中毒可因腎、心血管功能衰竭而致死。
禁忌
高血鈣症、維生素D增多症、高磷血症伴腎性佝僂病患者禁用。
不良反應
1、便秘、腹瀉、持續性頭痛、食慾減退、口內有金屬味、噁心嘔吐、口渴、疲乏、無力。
2、骨痛、尿混濁、驚厥、高血壓、眼對光刺激敏感度增加、心律失常、偶有精神異常、皮膚瘙癢、肌痛、嚴重腹痛（有時誤診為胰腺炎）、夜間多尿、體重下降。
3、短期內攝入大劑量或長期服用超劑量維生素D2，可導致嚴重中毒反應。
4、維生素D2中毒引起的高鈣血症。
5、治療維生素D2過量，除停用外，應給以低鈣飲食，大量飲水，保持尿液酸性，同時進行對症和支持治療，如高鈣血症危象時需靜脈給予氯化鈉注射液，增加尿鈣排出，必要時套用利尿藥、皮質激素或降鈣素，甚至作血液透析，並應避免曝曬陽光，直至血鈣濃度降至正常時才改變治療方案。
注意事項
1、治療低鈣血症前，應先控制血清磷的濃度，並定期複查血鈣等有關指標；除非遵醫囑，避免同時套用鈣、磷和維生素D製劑。血液透析時可用碳酸鋁或氫氧化鋁凝膠控制血磷濃度，維生素D2療程中磷的吸收增多，鋁製劑的用量可以酌增。
2、由於個體差異，維生素D2用量應依據臨床反應作調整。
3、對診斷的干擾：維生素D2可促使血清磷酸酶濃度降低，血清鈣、膽固醇、磷酸鹽和鎂的濃度可能升高，尿液內鈣和磷酸鹽的濃度亦增高。
5、療程中應注意檢查：血清尿素氮、肌酐和肌酐清除率、血清鹼性磷酸酶、血磷、24小時尿鈣、尿鈣與肌酐的比值、血鈣（用治療量維生素D2時應定期作監測，維持血鈣濃度2.00—2.50mmol/L）、以及骨X線檢查等。
6、高血鈣症、維生素D增多症、高磷血症伴腎性佝僂病患者禁用。
7、孕婦及哺乳期婦女用藥：高鈣血症孕婦可伴有對維生素D2敏感，應注意劑量調整。
8、兒童用藥：嬰兒對維生素D2敏感性個體間差異大，用量應慎重決定，血清鈣和磷濃度的乘積[Ca]×[P]（mg/dl）不得大於58。
9、老年患者用藥：尚不明確。
10、規格與貯藏：0.125mg（5000單位） ；0.25mg（1萬單位）。避光，密封保存。
