基本介紹
- 中文名：達菲磷酸奧司他韋膠囊
- 外文名：Oseltamivir phosphate Capsules
- 商品名稱：達菲
- 主要成分：本品主要成份為磷酸奧司他韋。
概述,臨床研究,
概述
藥品名稱
通用名:磷酸奧司他韋膠囊
商品名稱：達菲
英文名:Oseltamivir phosphate Capsules
漢語拼音:Dafei
主要成分：本品主要成份為磷酸奧司他韋。
藥品信息
【性狀】本品
【藥代動力學】吸收口服給藥後，磷酸奧司他韋在胃腸道被迅速吸收，經肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體內循環。相對於活性代謝物，少於5%的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，並且不受進食影響（見【用法用量】）。分布人體內活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分布容積（Vss）約為23升。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產物可以到達所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋後其活性代謝產物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳和氣管中均可達到抗病毒的有效濃度水平。活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3%）。代謝磷酸奧司他韋由主要位於肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發藥物間相互作用。清除吸收的奧司他韋主要通過轉化為活性代謝產物而清除（>90%）。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。活性代謝產物達到峰濃度後，血漿濃度下降半衰期為6～10小時。超過99%的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8升/小時）超過腎小球濾過率（7.5升/小時），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質標記的藥物研究表明少於20%的劑量由糞便排出。特殊人群藥代動力學：腎功能不全患者流感治療：對不同程度的腎功能不全患者給予100毫克磷酸奧司他韋，每日2次，服用5天，結果顯示活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的暴露劑量與腎功能的降低程度成反比。對肌酐清除率大於30毫升/分鐘的患者無需調整劑量，每日1次，服用5天。不推薦將磷酸奧司他韋用於肌酐清除率小於10毫升/分鐘的患者和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析或持續腹膜透析的患者（見【用法用量】）。流感預防：對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者推薦劑量降低為75毫克磷酸奧司他韋，隔日服藥1次或每日30毫克。不推薦用於終末期腎功能衰竭患者，包括長期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率小於10毫升/分鐘的患者（見【注意事項】和【用法用量】特殊劑量指導）。肝功能不全患者體外研究表明，肝功能不全患者並沒有像預期那樣表現出體內奧司他韋水平顯著增高或其活性代謝產物水平顯著降低（見【用法用量】）。老年人給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65－78歲之間）的穩態活性代謝產物的機體利用度同青年人相比高25%～35%，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機體的利用度和耐受性，老年人不必調整劑量（見【用法用量】）。兒童在5-16歲和3-12歲的兒童中進行了小樣本單劑量奧司他韋的藥代動力學研究，結果表明年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的清除均較成人快，所以按體重計算，相同的劑量下兒童的利用度低。兒童2毫克/千克的劑量與成人75毫克膠囊（約1毫克/千克）劑量的利用度相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。
【適應證】1、用於成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床套用數據尚不多）。 2、用於成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。
【用法用量】磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療在流感症狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。劑量指導成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。兒童對1歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用體重 推薦劑量（服用5天） ≤15千克 >15-23千克 >23-40千克 >40千克 30毫克，每日2次 45毫克，每日2次 60毫克，每日2次 75毫克，每日2次流感的預防磷酸奧司他韋用於與流感患者密切接觸後的流感預防時的推薦口服劑量為75毫克，每日1次，至少7天。同樣應在密切接觸後2天內開始用藥。磷酸奧司他韋用於流感季節時預防流感的推薦劑量為75毫克，每日1次。有數據表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預防作用。特殊人群用藥指導腎功能不全患者流感治療：對肌酐清除率大於30毫升/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，推薦使用劑量減少為每次75毫克，每日1次，共5天。不推薦將磷酸奧司他韋用於肌酐清除率小於10毫升/分鐘的患者和嚴重腎功能衰竭、需定期進行血液透析或持續腹膜透析的患者。無腎功能衰竭兒童的用藥劑量資料（見【藥代動力學】和【注意事項】）。流感預防：對肌酐清除率大於30毫升/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者推薦劑量降低為磷酸奧司他韋75毫克隔日1次或每日30毫克。不推薦用於終末期腎功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率小於10毫升/分鐘的患者（見【藥代動力學】）。肝功能不全患者：用於肝功能不全患者治療和預防流感時劑量不需要調整（見【藥代動力學】）。
【不良反應】1．自磷酸奧司他韋上市後，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。
2．尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3．奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。
4．奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未確定。
5．在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。
6．在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。
8．磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染後才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。
10．無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。
11．沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。
【禁忌】對本品的任何成分過敏者禁用。
【藥代動力學】）。與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。西咪替丁是細胞色素P450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與鹼性或者陽離子物質競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內pH（抗酸劑）改變相關的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內研究。與腎小管競爭分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全範圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全範圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。與丙磺舒合用，由於腎臟腎小管分泌的能力下降，導致活性代謝產物的機體利用度提高2倍。但由於活性代謝產物的安全範圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。上市後的監測中有個案報導與更昔洛韋有相互作用，後者也通過腎小管分泌。與撲熱息痛（對乙醯氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。同時服用奧司他韋（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900毫克）未發現奧司他韋、其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學參數發生改變。同時服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學參數發生改變。在流感治療和流感預防的III期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（苄氟噻嗪），抗生素（青黴素，頭孢菌素，阿奇黴素 ，紅黴素，強力黴素），H2受體阻滯劑（雷尼替丁，西咪替丁），β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶鹼），擬交感神經藥（偽麻黃鹼），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：對於妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大於潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳：只有在對哺乳母親的預期利益大於對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。
【兒童用藥】用藥劑量參見【用法用量】。
磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。
【老人用藥】用於老年患者治療和預防時劑量不需要調整（見【藥代動力學】）。
藥品其他信息
【劑型】膠囊劑
【規格】75mg（以奧司他韋計,相當於磷酸奧司他韋98.5mg）。
【生產企業】 上海羅氏製藥有限公司
臨床研究
【藥理作用】 磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。磷酸奧司他韋的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的複製和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：套用磷酸奧司他韋並沒有影響人體對感染產生正常的體液免疫反應。對滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。
【藥物相互作用】 與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由於兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋後48小時內不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的複製。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前後的任何時間使用。藥理學和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻中很少報導有與競爭酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉移酶的良好底物
【不良反應】 臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的III期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是噁心和嘔吐。症狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由於噁心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人III期臨床試驗中，一些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率≥1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者（指流感併發症的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者）。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括噁心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1.奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發生率≥1%不良事件總結不良事件 治療流感 預防流感 安慰劑 N=716 奧司他韋75毫克，每日兩次 N=724 安慰劑 N=1434 奧司他韋75毫克，每日兩次 N=1480 噁心（不伴嘔吐） 48（6.7%） 97（13.4%） 56（3.9%） 104（7.0%）嘔吐 21（2.9%） 68（9.4%） 15（1.0%） 31（2.1%）腹瀉 70（9.8%） 48（6.6%） 38（2.6%） 48（3.2%）支氣管炎 15（2.1%） 17（2.3%） 17（1.2%） 11（0.7%）腹痛 16（2.2%） 16（2.2%） 23（1.6%） 30（2.0%）頭暈 25（3.5%） 15（2.1%） 21（1.5%） 24（1.6%）頭痛 14（2.0%） 13（1.8%） 251（17.5%） 298（20.1%）咳嗽 12（1.7%） 9（1.2%） 86（6.0%） 83（5.6%）失眠 6（0.8%） 8（1.1%） 14（1.0%） 18（1.2%）眩暈 3（0.4%） 7（1.0%） 3（0.2%） 4（0.3%）乏力 7（1.0%） 7（1.0%） 107（7.5%） 117（7.9%） * 包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率≥1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了III期流感預防的試驗，包括青年、成人和老年人，其中1480人服用了推薦劑量的奧司他韋75毫克、每日1次、共6周。雖然服藥的時間很長，但與流感治療的試驗相比不良事件的發生率相似（見表1）。在流感預防的試驗中下列不良事件的發生率在服用磷酸奧司他韋組高於安慰劑組，也高於流感治療試驗中相應的不良事件發生率：疼痛、流涕、消化不良和上呼吸道感染。但是這些不良事件在磷酸奧司他韋組和安慰劑組的相差不到1%。老年人在服用磷酸奧司他韋和安慰劑的安全性方面與年齡較小的人群相比差別無臨床意義。兒童中的治療試驗在奧司他韋治療流感的III期臨床試驗中，共有1032名1-12歲患兒參加試驗，包括698名無基礎疾病的1-12歲患兒和334名有哮喘病史的6-12歲患兒。共有515名兒童接受了奧司他韋口服混懸液治療。患兒中發生率≥1%的不良事件如表2所示。報告發生率最高的不良事件是嘔吐，其他比較常見的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和結膜炎。這些不良事件一般只出現一次，繼續服藥也可緩解，大多數情況下不會導致停止治療。表2.奧司他韋治療兒童自然獲得流感的III期臨床試驗中發生率≥1%的不良事件不良事件 安慰劑 N=517 奧司他韋，2毫克/千克 N=515 嘔吐 9.3% 15.0% 腹瀉 10.6% 9.5% 腹痛 3.9% 4.7% 噁心 4.3% 3.3% 中耳炎 11.2% 8.7% 肺炎 3.3% 1.9% 鼻竇炎 2.5% 1.7% 支氣管炎 2.1% 1.6% 哮喘（包括哮喘加重） 3.7% 3.5% 鼻衄 2.5% 3.1% 耳部症狀 1.2% 1.7% 鼓膜異常 1.2% 1.0% 皮炎 1.9% 1.0% 淋巴結腫大 1.5% 1.0% 結膜炎 0.4% 1.0% 上市後經驗皮膚和皮下組織改變：有極少病例報告出現發紅（皮疹），皮炎和大皰疹。肝臟和膽道：有極少病例報告有流感樣疾病的患者出現了肝炎和肝酶升高。有個案報導出現了胰腺炎、血管性水腫、喉部水腫、支氣管痙攣、面部水腫、嗜酸粒細胞升高、白細胞下降和血尿
