貼劑

貼劑系指可貼上在皮膚上，藥物可產生全身性或局部作用的一種薄片狀製劑。現代透皮吸收製劑是一種通過皮膚吸收，並可通過控釋機制按病情需要劑量，快速、持久進入全身的貼片或貼劑藥物。

基本介紹

• 中文名：貼劑
• 方式：貼上在皮膚上
• 性質：薄片狀製劑
• 方法：擴散

簡介

貼劑有背襯層、有（或無）控釋膜的藥物貯庫，黏貼層及臨用前需除去的保護層。貼劑可用於完整皮膚表面，也可用於有疾患或不完整的皮膚表面。其中用於完整皮膚表面，能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環系統的貼劑稱為透皮貼劑。

透皮貼劑透過擴散而起作用，藥物從貯庫智慧型光擴散直接進入皮膚和血液循環，若有控釋膜層和黏貼層則通過上述兩層進入皮膚和血液循環。透皮貼劑的作用時間由其藥物含量及釋藥速率所定。

透皮貼劑的覆蓋層，活性成分不能透過，通常水也不能透過。

透皮貼劑的貯庫可以是骨架型或控釋膜型。

保護層起防黏和保護製劑的作用，通常為防粘紙、塑膠或金屬材料，當除去時，應不會引起貯庫及黏貼層等的剝離。

三、貼劑的優勢：

貼劑的優勢在於去除了肝臟的首過清除效應，避免了藥物化學與生物效應對於胃腸道的刺激，降低或避免副作用的發生，而且由於藥物的靶向性較好，藥物的使用劑量也大為減少，病人使用也較方便。

當用於乾燥、潔淨、完整的皮膚表面，用手或手指輕壓，貼劑能牢牢地貼於皮膚表面，從皮膚表面除去時應不對皮膚造成損傷，或引起製劑從背襯層剝離。貼劑在重複使用後對皮膚也無刺激或引起過敏。

四、貼劑的基質

貼劑常用壓敏膠基質，是經皮吸收系統中的關鍵材料。是指在輕微壓力下即實現貼上，同時又容易剝離的一類膠粘材料，從而保證釋藥面與皮膚緊密接觸、藥庫和控釋作用。高分子材料的分子量及分子量分布、結晶與結晶度、交聯度、玻璃化轉變溫度對藥物的透皮吸收有重要影響。一般根據藥物在壓敏膠基質中的溶解度、分散係數和滲透係數來選擇各種壓敏膠。

4.1聚異丁烯類壓敏膠基質

聚異丁烯作為壓敏膠的主要成分，為無定形線性聚合物，性能穩定，耐熱耐水，抗老化性好，而且此類壓敏膠還有基質成分安全無毒、藥物包容量大、釋藥性能獨特、粘度可控、基質性能穩定、可規模生產的優勢。目前多由透皮製劑的生產廠家自行配製，這種壓敏膠可以採用不同配比的高、低分子量聚異丁烯為原料．經常加一些增黏劑、增塑劑、填料或穩定劑製成。低分子量的聚異丁烯有增黏、改善柔韌性和潤濕性的作用，高分子量的聚異丁烯則有較高的剝離強度和內聚強度。在吲哚美辛貼膜的研究中，陸曉和等就使用高、低相對分子質量聚異丁烯混合基質，在該類貼片中，大多以壓敏膠基質作為藥物貯庫，同時也作膠粘之用。

4.2聚丙烯酸酯類壓敏膠基質

聚丙烯酸酯壓敏膠具有良好的耐寒性、耐熱性，性質穩定，無公害。這類壓敏膠廣泛地套用於經皮吸收貼劑，經過結構改造後，可以大幅度提高藥物的溶解度，並具有易擴散性等優點。由不同結構的單體共聚可得到理想的成品。這些單體有不同的玻璃化溫度。丙烯酸酯類壓敏膠主要有溶液型和乳劑型兩類。溶液型壓敏膠一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有機溶劑組成，反應混合物含不飽和烯烴丙烯酸單體，膠層無色透明。乳劑型壓敏膠是各種丙烯酸酯單體以水為分散介質進行乳液聚合後加入增稠劑和中和劑等而得到的產品，對熱、紫外線穩定，無有機溶劑污染，但耐水耐濕性差。

關鍵組分的丙烯酸共聚物一類是玻璃化溫度（Tg）較低並具有柔軟性的丙烯酸酯類（如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯），用於提高壓敏膠的黏附性；另一類是Tg較高並具有硬性的醋酸乙烯，其作用是提高壓敏膠的內聚力，官能團單體（提供極性如丙烯酸），用於化學交聯以改進內聚力。有些專業公司可以根據製劑設計人員的要求製作特殊皮膚用的壓敏膠。國外一些著名的膠粘劑公司如3M公司、Cori-um公司都已合成提供以聚丙烯酸酯．聚異丁烯、聚苯乙烯或EVA共聚物為骨架的接枝共聚物，在骨架中，掛接上羥乙基（HEA）或乙基吡咯烷酮以控制載藥量，丙烯酸異辛酯的接枝共聚物形成的大分子，可增強骨架強度。

這類壓敏膠對極性的高能表面基材親和性較好，而對聚乙烯和聚酯等低能表面基材則不能很好地潤濕，可加入丙二醇等潤濕劑改善。丙烯酸壓敏膠廣泛套用於貼劑的製備中。如邱琳等人以聚丙烯酸酯壓敏膠為基質製備的川芎嗪貼劑在臨床上廣泛用於治療心腦血管疾病，提高了川芎嗪臨床作用的發揮。

4.3矽橡膠壓敏膠基質

系低分子量矽樹脂與線型聚二甲基矽氧烷流體經縮合而成的聚合物，既是黏性調節成分又是內聚強度調節成分，但黏著力較小，生產的關鍵是基材的表面處理和防黏紙的選擇。為增加矽橡膠壓敏膠基質的載藥量，有時需要加入pH調節劑以改變基質的pH值或加入高分子化合物增加藥物在基質中的溶解度。加入交聯劑可改變矽橡膠壓敏膠基質的柔韌性和內聚強度。

4.4矽酮壓敏膠基質

矽酮壓敏膠（siliconePSA）是矽酮的二級結構與其三級結構樹脂的縮合反應產物。優缺點：矽酮壓敏膠人體套用安全，但價格較昂貴，這種膠較柔軟，沒有橡皮膏硬，剝離效果略遜於橡皮膠，所以，若用其剝離角質層效果較差。但是，反覆使用黏性損失不大。本品對大多數藥物溶解度不大，但擴散性好。國外市場上已有各種規格的矽酮壓敏膠出售，常用的有：含胺藥物適合性的矽酮壓敏膠（BIO-PSAQ7-2920）和不適於含胺藥物的矽酮壓敏膠（DowComing355醫用壓敏膠）。根據用戶需要可以用適當溶劑來調節固體成分的初黏性。

五、促進藥物滲透的方法

經皮給藥的最大屏障是皮膚，所以藥物要穿透皮膚起到預防或治療作用，都要求藥物有一定的透皮速率。一般情況下僅有極少數藥物才能夠奏效，大部分藥物的透皮速率都滿足不了治療要求。因此，提高藥物的透皮速率是開發經皮給藥系統的關鍵。

5.1透皮吸收促進劑

它是指能滲透進入皮膚並降低藥物通過皮膚阻力的材料。常用的促進劑有二甲基亞碸，月桂氮酮，有機溶劑（如乙醇、丙二醇），脂肪酸及脂肪醇（如油酸），表面活性劑（如普朗尼克、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80）等。目前，促透劑的研究不僅僅局限於化學品，正逐漸轉向天然產物和生物合成產品。研究還發現木瓜蛋白酶（papain）、殼聚糖（Chitosan）等在不同的條件下也有不同的促滲效果。近年研究認為氮酮促滲作用強，有效濃度低，性質穩定，毒性低，無副作用，可廣泛用於透皮吸收製劑中。還發現中藥透皮吸收促進劑具有效果好，副作用小等優點，目前正日益受到人們重視，比如在萜類、生物鹼、內酯中都發現了很多中藥透皮吸收促進劑。有報導以肉桂提取物與另一芳香物提取物製得的C2-中藥促滲劑，其作用比氮酮起效快。透皮吸收促進劑配合使用有協調作用的，合用既可減少促進劑的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主藥量少而效倍。

5.2離子導入法

該法是利用直流電（通常>500mA/cm）將帶電或中性藥物粒子經電極導入皮膚，從而進入血液循環。該法特別適合於肽和蛋白質的透皮給藥和那些用透皮促進劑難以奏效的藥物。它能解決被動擴散機制下難以透過皮膚的一些藥物的經皮給藥問題，如：水溶性藥物、離子型藥物、肽類及蛋白質大分子藥物等，並具有較被動擴散促滲能力強、可控釋及可與生物感測器配合使用等優點。Manebe等研究發現離子導入能使皮膚屏障上的孔道擴大或生成新的孔道，從而對非離子型親水性藥物起到促滲作用。

5.3電穿孔法

電穿孔是採用瞬時的高電壓脈衝電場在細胞膜等脂質雙分子層中形成暫時的、可逆的親水性孔道而增加細胞及組織膜的滲透性的過程。此技術可以顯著促進親水性大分子藥物的經皮促透，目前電穿孔技術在研製或套用的主要藥物有：促黃體生成釋放激素（LHRH）、芬太尼、肝素、鈣黃綠素、低聚核苷酸等，證實了大分子藥物電穿孔經皮給藥的可行性。

5.4超聲導入法

超音波導入是在超音波的作用下，通過空化效應、對流轉運、機械作用和熱效應等機制將藥物分子透過皮膚或進入軟組織的過程。影響超聲導入的因素主要是超音波本身，包括其頻率、強度、套用時間和程式等。此法還不成熟，有很多問題有待解決。

5.5雷射技術

一定強度的雷射照射在靶材料表面，隨之產生高振幅的壓力波。它的屬性取決於雷射的特性（波長、脈衝時間、光強度）和靶材料的光機械特性。其作用於藥庫中的藥物分子，促使其高效地透過皮膚。

5.6微針透皮釋藥技術

這是一種可靶向皮膚特定層的微觀注射釋藥方法，是結合皮下注射器與透皮貼片優點的新穎雙釋藥方法，在藥物傳遞過程中不會產生疼痛。此種釋藥方法最主要的優點是隨時可以調節或終止給藥，尤其對調節胰島素或鎮痛藥劑量大小特別有效。微針製劑走入市場還需進一步解決以下問題：如何確保包有藥物層的微針在插入皮膚時不會被蹭掉，如何保證空心微針不會被堵塞，如何加強微針陣列的可重複利用性等。

5.7穴位給藥

穴位透皮給藥是將藥物製成一定劑型，作用於某些穴位，利用藥物對穴位的刺激作用和藥理作用，從而達到調整機體和治療疾病的方法。穴位透皮給藥是以中醫經絡學說為依據的一種古老的治病方法，具有簡、便、廉、驗的特點。神闕為穴位透皮給藥中常用的穴位，表皮層非常薄，且臍下無脂肪組織，臍周圍靜脈網與神經分布豐富，因此滲透強、快，藥物易於穿透、彌散而被吸收。臍療的適應證相當廣泛，涉及兒科、內科、婦科、五官科、急診科等。劉建平等研究了不同穴位氨茶鹼貼劑經皮吸收的作用差異，試驗結果表明肺俞和膻中穴給藥有利於氨茶鹼經皮吸收。

六、貼劑的粘著力測定

除了性狀、賦型性試驗、體外釋放度測定、皮膚刺激性試驗外，新產品常需要做貼劑的穩定性試驗，如剝離貼上試驗和防粘層剝離力的測定，這也是政府對其市場套用的要求質量檢測的內容。

6.1初粘力測定

用經典的滾球法將鋼球從斜面被動滾下，測經過放在水平位置上的膠表面。滾出的距離和黏貼性為負相關。

6.2持粘力測定

將貼劑黏性表面貼上於垂直放置的試驗板表面，下面留出一段，在此段沿垂直方向懸掛一定質量的砝碼，記錄貼劑滑移直至脫落的時間及在一定時間內的位移距離。

6.3剝離強度測定

將貼劑黏性表面貼上在試驗板表面，水平放置，沿水平或者垂直方向以一定速度剝離，記錄剝離過程中的力，按照國家標準，是指在規定條件下，使膠接試樣分離時單位寬度所能承受的負荷，用kN/m表示。

七、貼劑的生產與貯藏

貼劑在生產與貯藏期間應符合下列有關規定。

一、貼劑所用的材料及輔料應符合國家標準有關規定，無毒、無刺激性、性質穩定，與藥物不起作用。常用的材料為鋁箔聚乙烯複合膜、防粘紙、乙烯醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚異丁烯壓敏膠、矽橡膠和聚乙二醇等。

二、貼劑根據需要可加入表面活性劑、乳化劑、保濕劑、防腐劑或抗氧劑等。透皮貼劑還可加入透皮促進劑。

三、貼劑外觀應完整光潔，有均一的套用面積，沖切口應光滑，無鋒利的邊緣。

四、藥物可以溶解在溶劑中，填充入貯庫，藥物貯庫中不應有氣泡，無泄漏。藥物混懸在製劑中必須保證混懸、塗布均勻。

五、壓敏膠塗布應均勻，用有害溶劑塗布應檢查殘留溶劑。

六、採用乙醇等溶劑應在包裝中註明，宜過敏者慎用。

七、 除另有規定外，貼劑應密封貯存。

八、貼劑應在標籤中註明每貼所含藥物劑量、總的作用時間及藥物釋放的有效面積。透皮貼劑還應標明單位時間的藥物釋放量。

七、展望

近年來經皮給藥製劑發展迅速，貼劑的研究也取得了較大的突破。它以其獨特的優勢，越發受到醫藥行業的重視。2005年版藥典已收載了雌二醇緩釋貼片、吲哚美辛貼片的標準要求，並制定了貼劑黏附力測定法。目前，我們已經研製出簡單、實用、療效好、生產工藝易於掌控的貼劑，獲取了更高的社會效益和經濟效益，並且其發展前景依然廣闊，市場潛力巨大，值得繼續研究。

當然，可以嘗試開展中藥經皮給藥製劑的基礎研究。比如從中藥或者天然產物中尋找新的促滲劑，建設新的中藥經皮給藥製劑的載藥平台、利用現代中藥指紋技術尋找合理的方法進行中藥的滲透動力學研究、進行中藥滲透皮膚在皮膚內的酶解動力學和數學模型研究、開展體內外經皮給藥實驗的相關性研究、開展新的技術或方法在經皮給藥製劑的套用。

參考：

[1]CholHK.Compositionfortransdermaldeliverysystemcontainingnon

steroidalanti-inflammatorydrugasanactiveingredient[P].Eur.Pat.App1.EP0827741A2,1998.

[2]錢麗萍,林綏,闕慧卿.近年來貼劑的研究進展[J].海峽藥學,2009,21(6):26-29.

[3]陸曉和,徐建龍.氮酮對吲哚美辛貼膜透皮吸收的影響[J].中國藥科大學

學報,1995,26(6):335-336.

[4]鄭俊民,徐暉,丁平田.貼劑的貼上原理和貼上性試驗[J].中醫外治雜誌,

2005,14(4):3-5.

[5]邱琳,汪晴,張儉,霍寧波.壓敏膠貼劑中川芎嗪的結晶抑制及經皮動力研

究[J].中國藥學雜誌,2006,41(21):1642-1646.

[6]劉成,胡晉紅,朱全剛.透皮吸收製劑基質的研究進展[J].中國新藥雜誌,

2002,11(8):601-604.

[7]郝葆華.C2-中藥透皮促滲吸收劑作用研究[J].陝西中醫學院學報,1994,

17(1):29.

[8]祁榮,賀銳銳,李博或,梁秉文.經皮給藥系統研究新進展[J].中醫外治雜誌,

2007,16(1):3-6.

[9]邊佳明,曾明,許景峰.微針在經皮給藥領域的研究進展[J].中國藥學雜誌,

2006(16):1209-1224.

[10]劉建平,徐斌,楊彬.穴位對氨茶鹼經皮吸收的影響[J].中國針灸,2003,23