膽汁酸及其受體FXR調節血管張力的機制研究

《膽汁酸及其受體FXR調節血管張力的機制研究》是依託北京大學，由李爍擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：膽汁酸及其受體FXR調節血管張力的機制研究
• 項目負責人：李爍
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

高血壓是嚴重威脅人民健康的重大疾病，原發高血壓患者血清總膽汁酸濃度增高，提示膽汁酸與高血壓有關。膽汁酸是重要的信號調節分子，FXR是膽汁酸受體,FXR表達於血管。前期實驗發現注射膽汁酸CDCA能顯著降低血壓，膽汁淤積小鼠血壓下降。有研究表明高血壓患者血中硫化氫降低。我們發現FXR 基因敲除小鼠血清硫化氫濃度減低，硫化氫能舒張血管，因此我們提出假說：膽汁酸是內源性降壓物質，膽汁酸主要通過激活FXR，增加硫化氫合成，舒張血管。本課題旨在探討膽汁酸及FXR對血管張力的影響和機制，本項目將在FXR基因敲除小鼠、膽汁淤積小鼠、離體血管和血管平滑肌細胞上, 研究膽汁酸激活FXR,調節硫化氫進而調節血管張力的機制。本課題對闡明膽汁酸調節血管的機制以及揭示高血壓機制有重要意義。

結題摘要

本項目是基於臨床報導高血壓患者存在血清膽汁酸增加的現象，在動物模型上探索和研究膽汁酸及膽汁酸受體FXR（farnesoid X receptor）對血壓的影響機制，深入揭示膽汁酸通過受體FXR調節血壓的分子機制。本項目套用血壓測定、分子生物學、生物化學等實驗技術,在建立的餵食膽汁酸和膽汁酸淤積的動物模型上，明確餵飼膽汁酸激活FXR、敲除FXR基因以及膽汁酸升高等病理狀態對血壓的影響，闡明了這些模型上FXR通過調節腎臟水鹽代謝而影響血壓的作用機制。研究結果表明：注射膽汁酸引起血壓下降是膽汁酸直接舒張血管引起的一種急性效應，而臨床上觀察到的高血壓患者膽汁酸升高可能由於患者代謝異常引起的。慢性的膽汁酸升高通過激活受體FXR影響了腎臟的水鹽代謝導致鈉水瀦留，進而影響血壓。在高鹽飲食動物模型和培養集合管細胞上的研究發現，FXR能增加腎臟集合管細胞的水通道和鈉通道表達，導致腎臟對鈉水的重吸收增加，引起鈉水瀦留，進而導致血壓升高。膽汁淤積時，FXR通過調節H2S合成關鍵酶胱硫醚-γ-裂解酶和鈉通道調節血壓。項目的研究證明膽汁酸異常與血壓升高之間確實存在因果關係，揭示了膽汁酸受體FXR參與調節血壓的具體機制。本項目的研究有助於闡明膽汁酸在血壓調節中的作用，初步揭示臨床高血壓患者膽汁酸異常對高血壓病程的影響機制，並為高血壓患者治療和藥物開發提供新的靶點。