《YY1調節肝臟膽汁酸受體FXR轉錄機制的研究》是依託上海交通大學，由陸炎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：YY1調節肝臟膽汁酸受體FXR轉錄機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陸炎
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的特徵性表現是肝臟內甘油三酯的過量堆積。肥胖是NAFLD的主要危險因素之一，但其內在機制尚不清楚。我們在高脂餵養小鼠和db/db小鼠的肝臟組織中發現YY1表達上調，而FXR明顯下調。利用YY1腺病毒轉染C57小鼠後，肝臟內甘油三酯沉積增加，FXR的表達下降，甘油三酯合成基因表達上調。表明YY1可能通過下調FXR參與肥胖相關的脂肪肝發生。本項目將在這些重要發現的基礎上，運用多種現代生物學方法，進一步開展以下工作:（1）採用shRNA腺病毒，沉默肥胖小鼠肝臟中YY1的表達，觀察脂肪肝改善情況及FXR基因表達變化；（2）體外細胞及分子水平研究YY1調控FXR表達的機制；（3）利用FXR基因敲除小鼠，明確YY1和FXR的調控關係；在小鼠肝臟過表達FXR，觀察是否可以逆轉（Rescue）YY1的作用。通過這些問題的闡釋，有望為NAFLD的治療提供新的理論依據和治療靶點。
結題摘要
本研究以轉錄因子Yin Yang 1(YY1)和法尼醇X受體(FXR)為研究對象，通過動物表型觀察和基因表達調控分析，發現：(1)肥胖小鼠肝臟中YY1的表達顯著增加；(2)通過腺病毒系統，在正常小鼠肝臟中過表達YY1基因後，FXR的表達降低，從而促進了脂質合成基因的表達，導致甘油三酯合成增加和過量堆積；(3) 肥胖小鼠肝臟特異性干擾YY1基因後，可改善小鼠的肝臟脂質沉積、胰島素抵抗等糖脂代謝紊亂；(4)在分子機制上，YY1結合在FXR的1號內含子上，抑制FXR的表達，從而上調脂質合成基因的表達。因此，本研究首次揭示了YY1基因在肝臟乃至全身脂代謝穩態平衡中的作用和分子機制，為非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病等疾病的病理生理學機制提供了新的線索。項目資助期間，培養博士研究生2名，碩士研究生3名。項目負責人以第一作者或共同第一作者身份，發表SCI論著3篇(影響因子均大於10)，SCI綜述1篇。
