《DAX1基因調節膽汁酸受體FXR活性機制研究》是依託上海交通大學，由李娜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DAX1基因調節膽汁酸受體FXR活性機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李娜
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前心腦血管疾病及惡性腫瘤成為我國40歲以上成人死亡的首要原因。肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等代謝紊亂是促發心梗和腦卒中的關鍵因素。而脂肪肝的發生又與上述疾病密切相關。膽汁酸受體（FXR）屬於核受體超家族成員，FXR基因敲除小鼠表現為明顯的脂肪肝及糖脂代謝異常。我們在肥胖、糖尿病、脂肪肝模型db/db小鼠及高脂餵養的小鼠中發現其肝臟中DAX1的表達高於正常對照小鼠。進一步研究發現DAX1與FXR不僅具有相互作用，而且DAX1可以抑制FXR對下游靶基因（SHP, BSEP）的轉錄激活。據此我們認為DAX1可能通過對FXR轉錄活性的調控，來調節肝臟的糖脂代謝。本課題組將在已取得的重要發現的基礎上，通過進一步研究來闡明DAX1調控FXR轉錄活性的機制及DAX1在肝臟糖脂代謝中的作用。從而有助於闡明代謝研究中的一些重要理論問題，進而為治療相關代謝性疾病提供新的可能的藥物治療靶點。
結題摘要
本研究通過在肥胖小鼠中發現其肝臟中DAX1的表達高於正常對照小鼠，以及FXR 基因敲除小鼠出現糖脂代謝紊亂為線索，來探討DAX1在糖脂代謝中的作用及其可能機制。研究發現DAX1與FXR可共定位於細胞核中，且二者具有相互作用。通過報告基因、Real-time PCR以及siRNA等方法均發現DAX1可以抑制FXR對下游靶基因（SHP, BSEP）的轉錄激活作用，且此過程可能是通過與SRC-1競爭性的結合FXR來實現的。通過定點誘變構建攜帶不同LXXLL序列突變的DAX1發現，對於FXR的轉錄活性的抑制需要三個LXXLL序列的協同作用。此外我們還發現Pias3也可以抑制FXR對下游靶基因的轉錄激活作用，提示Pias3可能也參與了FXR對下游靶基因的轉錄調控過程。
