《FXR/NRF2/PRDX3在妊娠膽汁淤積症中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由吳維賓擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FXR/NRF2/PRDX3在妊娠膽汁淤積症中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳維賓
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
妊娠肝內膽汁淤積症一種嚴重威脅圍生期胎兒健康的妊娠併發症，胎盤易於受到母血中高濃度膽汁酸的損傷。我們的前期研究發現核受體FXR激動劑可有效降低孕鼠-胎鼠循環體系中膽汁酸含量，緩解ICP對母胎的損傷作用。激活胎盤中FXR通過抑制過氧化水平及細胞凋亡來保護胎盤功能，具體機制仍待闡明。本項目擬進一步研究FXR及抗氧化轉錄因子NRF2調控抗氧化蛋白PRDX3表達在胎盤中保護效應及機制。基於前期構建的孕鼠ICP動物模型，結合體外滋養細胞培養，將採用免疫共沉澱驗證FXR/NRF2的互作，螢光素酶測活、染色質免疫共沉澱來研究FXR/NRF2對PRDX3的轉錄調控作用，流式細胞術檢測ROS含量，電鏡檢測線粒體結構等方法力圖闡明FXR/NRF2/PRDX3在ICP過程中抗氧化及對線粒體功能調節的機理。本課題研究成果將對認識ICP對胎盤的損傷機理，以及為後續開發針對ICP的特異性藥物提供理論基礎。
結題摘要
妊娠期肝內膽汁淤積症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發於妊娠中晚期嚴重威脅圍生期胎兒健康的妊娠併發症，主要特徵為胎兒 - 母體循環中膽汁酸升高。在ICP的發生髮展過程中，過度積累的膽汁酸以及與之相關的氧化應激效應可能嚴重損害了胎盤滋養細胞的正常功能，具體機制仍待闡明。 Peroxiredoxin-3（PRDX3）是一種主要定於為線粒體中的抗氧化酶，對平衡細胞內氧化應激至關重要。然而，PRDX3在ICP胎盤滋養層細胞中的作用尚不完全清楚。在本項目的研究中，我們發現了PRDX3的表達水平在ICP胎盤以及膽汁酸處理的滋養層細胞和體外絨毛外植體中顯著下調。膽汁酸和PRDX3敲低可誘導滋養層細胞中的氧化應激效應以及線粒體功能障礙。FXR/NRF2在轉錄水平調控了PRDX3的表達。此外，PRDX3在滋養層細胞系HTR8 / SVneo中的沉默可通過激活p38-促分裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）和上調p21WAF1 / CIP和p16INK4A的表達來誘導生長停滯和細胞衰老。進一步研究發現，通過衰老相關的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色確定的增強的細胞衰老明顯被p38-MAPK抑制劑SB203580減弱。我們的數據確定暴露於膽汁酸可降低人滋養層細胞中PRDX3的水平。 PRDX3保護滋養層細胞免受氧化應激誘導的線粒體功能障礙和細胞衰老。我們的研究結果表明，滋養細胞處在過量膽汁酸中引起的PRDX3的表達降低導致了氧化應激系統失調在ICP的發病和進展中起著關鍵作用。本課題研究成果將對認識ICP對胎盤的損傷機理，以及為後續開發針對ICP的特異性藥物提供理論基礎。
