FXR激動劑與肝癌相關的藥理學機制研究

《FXR激動劑與肝癌相關的藥理學機制研究》是依託復旦大學，由張頌文擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FXR激動劑與肝癌相關的藥理學機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張頌文

項目摘要

原發性肝癌發病率和死亡率居癌症前列，找到干預和治療的靶分子，進行相關藥理學研究，具有重要的理論指導和臨床套用意義。FXR是膽汁酸的核受體，與代謝密切相關。在國際上, FXR激動劑是治療相關肝臟代謝疾病的研究熱點，已進入臨床試驗。我們的前期研究表明FXR可能具有肝癌抑癌基因的功能，FXR激動劑抑制肝癌細胞增殖，促進肝癌細胞凋亡，調控相關抑癌基因的表達，包括細胞周期抑制因子p18INK4C(p18)和腫瘤轉移抑制基因RECK。本項目擬在上述工作的基礎上，從分子水平確定FXR激動劑調控p18和RECK的DNA應答元件，從細胞水平研究FXR激動劑對肝癌細胞增殖、凋亡、侵襲和轉移等生物學行為的影響，重點研究在動物整體水平FXR激動劑對於肝癌的發生、發展和轉移的抑制作用。本項目的完成很有可能發現治療肝癌新的靶點分子，為發展具有自主智慧財產權的抗肝癌藥物奠定理論基礎。

結題摘要

肝癌致死率一直居高不下，而且預後非常差，藥物抵抗性特彆強。早在上世紀九十年代科研人員就發現膽汁酸可以促進肝癌的發生髮展，之後又發現膽汁酸可以促進肝臟再生。在正常的生理條件下，膽汁酸調控肝細胞的功能是受著非常嚴格的控制，但是一旦細胞進入癌變階段，Hippo，Wnt/β-catenin等其他許多信號通路就可能受到膽汁酸的刺激而異常活化最終產生惡性腫瘤。作為內源性膽汁感受器的核受體FXR在膽汁酸的代謝平衡中處於重要地位。分泌過多的膽汁酸激活FXR上調錶達SHP（Small heterodimer partner）然後SHP/HNF4α作為複合體抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1。單獨敲除FXR或者SHP在15個月的C57小鼠會產生肝癌，而且並發嚴重的膽汁淤積現象。如果兩者同時被敲除，就會導致3個月左右的年輕小鼠也自發形成肝癌。最近研究發現，FXR敲除小鼠自發肝癌形成時，Wnt/β-catenin信號通路異常活化，Active-β-catenin在FXR敲除小鼠中高表達。如果給FXR敲除小鼠餵食2%消膽胺樹脂（促使膽汁酸排泄）持續3個月。與正常飲食相比，餵食消膽胺的FXR敲除小鼠組肝臟腫瘤大小與個數都顯著減少。進一步說明FXR在介導膽汁酸與肝癌的關係中有著重要作用，因為如果單純的餵食膽汁酸並不會產生肝癌，除非聯合一些致癌化合物。 本課題進一步研究了在肝細胞肝癌中FXR與Wnt/β-catenin信號通路之間的相關性，及FXR對β-catenin的分子調控機制。我們發現FXR通過與β-catenin的相互作用，抑制β-catenin的活性，從而抑制肝細胞肝癌中Wnt/β-catenin通路的異常活化，進一步抑制肝癌細胞的增殖和轉移。本課題通過深入研究FXR在肝癌與Wnt/β-catenin信號通路的機制，期望能為開發更為安全和高效的肝癌治療藥物提供研究基礎。