《雌激素調節肝臟脂代謝機制研究》是依託上海交通大學，由李小英擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雌激素調節肝臟脂代謝機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李小英
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已經成為一個越來越嚴重的健康問題。NAFLD與肥胖、胰島素抵抗等密切相關，然而其發生機制尚未明確，預防和治療手段更是有限。本項目組前期研究發現雌激素與肝臟脂代謝密切相關，並且初步證實雌激素通過膽汁酸受體FXR通路調節甘油三酯代謝。在這些重要發現的基礎上，我們擬進一步研究（1）雌激素水平與肝臟甘油三酯含量的關係，以及雌激素減少與NAFLD發生的關係；（2）雌激素調節肝臟脂代謝的分子機制，尤其調節小二聚體伴侶分子（SHP）表達的分子機制；（3）雌激素與FXR/SHP通路在調控肝臟糖脂代謝中的對話關係；（4）雌激素對於肝臟甘油三酯沉積的改善作用。該項目將從人群、動物、細胞水平，系統地探討雌激素在肝臟脂代謝中的作用及其機制。本研究不僅有助於闡明NAFLD的發生機制，也為今後針對雌激素信號通路進行肝臟選擇性藥物開發，提供新的靶點。
結題摘要
隨著我國經濟的高速發展、人們生活水平的提高，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已經成為一個越來越嚴重的健康問題。然而其發生機制尚未明確，預防和治療的手段則更是有限。本課題通過多個動物模型的表型觀察，發現：(1) 給予正常雌性小鼠他莫昔芬或卵巢切除處理後，均顯著增加肝臟甘油三酯含量；給予肥胖雄性小鼠腹腔注射雌激素後，則可糾正小鼠的脂肪肝、胰島素抵抗等糖脂代謝紊亂表型。(2) 沉默正常雌性小鼠肝臟中雌激素受體(ERalpha)的表達後，肝臟中甘油三酯含量增加；給予肥胖雌性小鼠肝臟中過表達ERalpha後，則顯著改善甘油三酯的過量堆積。(3) 膽汁酸受體(FXR)基因敲除的雄性小鼠表現為肝臟脂質沉積和胰島素抵抗，而雌性敲除小鼠則無明顯表型；而將雌性敲除小鼠卵巢切除後，則呈現肝臟脂質含量增加、胰島素抵抗等表型。進一步，課題組通過細胞和分子機制的研究，證實：雌激素通過激活ERalpha，通過招募輔因子SRC-1，結合至小二聚體伴侶分子(SHP)的啟動子上，進而促進其基因表達，下調SREBP-1c等甘油三酯合成相關基因的表達，抑制甘油三酯的合成和過量堆積，從而改善NAFLD和相關糖脂代謝紊亂。綜上所述，本課題系統闡述了雌激素在肝臟甘油三酯代謝中的作用，不僅有助於闡明NAFLD的發生機制，也為今後針對雌激素信號通路進行肝臟選擇性藥物開發，提供新的靶點。課題資助期間，發表SCI論著3篇（均已標註），應邀撰寫SCI綜述1篇（已標註），項目負責人及團隊成員在國家級學術會議上開展特邀或專題報告4次，獲得國家發明專利1項，培養博士研究生3名，碩士研究生2名。因此，順利完成了預定的研究計畫。
