脂肪組織中芳香化酶參與調節脂肪再分布的機制

《脂肪組織中芳香化酶參與調節脂肪再分布的機制》是李鳳娟為項目負責人，北京大學為依託單位的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：脂肪組織中芳香化酶參與調節脂肪再分布的機制
• 項目類別 ：青年科學基金項目
• 依託單位 ：北京大學
• 項目負責人：李鳳娟

結題摘要

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除過量飲用酒精以外的因素引起肝臟內脂質沉積的疾病。目前認為脂肪肝最基本的病理變化是肝實質細胞內脂滴(lipid droplet)的形成和儲積，它的發生與脂代謝異常密切相關。Perilipin 1是重要的脂滴包被蛋白，在脂肪組織中高表達。Perilipin 1基因敲除(KO)小鼠脂肪組織減少，基礎脂肪分解增強，血脂代謝異常。雄性KO小鼠在常規飼養條件下肝臟發生脂肪變性，而雌性KO小鼠並不發生。本課題以Perilipin 1基因敲除小鼠為研究對象，通過建立卵巢切除小鼠模型，降低小鼠體內的雌激素水平，再給予雌激素進行干預，觀察雌激素對Perilipin 1缺失小鼠脂肪肝的保護作用，並探討其保護機制。 實驗小鼠被分為九個組：雌性小鼠的WT組、WT小鼠卵巢切除組(WT+OVX)、WT小鼠卵巢切除後再給予雌激素組(WT+OVX+E2)；雌性小鼠的KO組、KO小鼠卵巢切除組(WT+OVX)、KO小鼠卵巢切除後再給予雌激素組(WT+OVX+E2)；雄性小鼠的WT組、KO組、KO小鼠給予雌激素組(KO+E2)。通過OGTT和ITT實驗，我們發現與卵巢切除小鼠及雄性KO小鼠相比，雌激素能夠很好地改善小鼠葡萄糖的耐受量及胰島素的敏感性。血液中的生化指標顯示，雌激素能夠降低血清中總膽固醇及葡萄糖的含量。雌激素也顯著性的降低了肝臟中的甘油三酯、總膽固醇、甘油和葡萄糖的含量。更重要的是，雌激素減少了小鼠脂肪肝的發生。進一步的分子實驗顯示，雌激素能夠降低脂滴包被蛋白ADRP在肝臟中的蛋白表達水平。雌激素可能通過調節核轉錄因子ChERBP、SREBP-1c以及PPAR，來影響脂質的合成與分解。 綜上所述，雌激素改善了小鼠體內的糖脂代謝及胰島素的敏感性，其能夠通過作用於核轉錄因子，抑制肝臟脂質的從頭合成，減少了肝臟中脂質的沉積。

項目摘要

脂肪組織內源性芳香化酶產生的雌激素是男性及絕經後女性雌激素的主要來源。我們在前期發現perilipin 基因敲除小鼠（脂肪營養不良）脂肪內芳香化酶表達顯著下降的基礎上，擬觀察機體不同部位包括附睪、宮旁、腹股溝、大網膜、腎周、乳腺及棕色脂肪組織中芳香化酶的細胞定位、蛋白表達及活性改變；進而研究過表達或敲低芳香化酶對脂肪分化及分解產生影響的可能機制，以及脂肪分化過程中芳香化酶表達及活性的變化；以肥胖和脂肪營養不良小鼠為動物模型，套用芳香化酶抑制劑或腺病毒過表達芳香化酶，觀察脂肪含量、脂肪分化、脂肪分解的改變以及血脂異常和胰島素敏感性的變化。通過以上研究，探討脂肪組織芳香化酶在不同部位表達及活性的不同介導了局部脂肪組織雌激素水平的不同，及糖皮質激素、TNF-α 等刺激局部雌激素產生的反應不同，進而導致局部脂肪組織分化及分解的失平衡，引起脂肪組織在全身的重新分布並導致全身代謝紊亂的分子機制。