《核受體FXR調控TEF抑制自身免疫性肝炎炎症過度凋亡的研究》是依託中山大學，由連帆擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：核受體FXR調控TEF抑制自身免疫性肝炎炎症過度凋亡的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：連帆
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
法尼酯衍生物X受體(FXR)是一種主要在肝腸系統等組織器官表達的膽汁酸受體，除調節代謝以外，FXR還具有重要的抗炎和免疫調節作用。目前仍不清楚其是否參與自身免疫性肝炎的發病機制。申請者既往的工作基礎初步證實，FXR有促進肝再生、發揮幫助肝細胞適應膽汁酸超載的保護作用，並且能通過調控其靶基因抑制細胞凋亡；FXR有減輕SLE肝臟炎症損傷的作用。在通過基因晶片首次成功篩選出其新靶基因TEF的基礎上，本研究擬進一步對FXR基因及其編碼蛋白在自身免疫性肝炎的作用作進一步分析，從兩方面闡述FXR的作用機制，為FXR作為自身免疫性肝炎的治療靶點提供重要實驗依據：（1）FXR是否通過其配體依賴的上調作用，對自身免疫性肝炎小鼠肝細胞的凋亡產生影響，通過減少炎症引起的過度凋亡產生保護作用；（2）TEF作為FXR的新靶基因，FXR激活如何對其產生調節，它們共同的信號轉導通路、相互作用的機制及作用位點為何。
結題摘要
自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是以自身免疫反應為基礎，以高丙種球蛋白血症、高血清自身抗體為特徵的肝臟炎症性疾病，病因尚未完全闡明，目前治療主要依靠激素與免疫抑制劑。法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X receptor，FXR)是一種主要在肝腸系統等組織器官表達的膽汁酸受體，屬於激素核受體超家族的一員，是膽汁酸和膽固醇代謝的重要因子。國內外文獻表明，FXR還具有抗炎和調節免疫的作用，FXR在自身免疫性疾病中有其獨特的作用。本研究對FXR基因及其編碼蛋白和靶基因TEF在自身免疫性肝炎的作用作分析，包括在mRNA和蛋白水平檢測FXR/TEF在正常肝組織、自身免疫性肝炎標本中的表達差異；從基因水平分析FXR在自身免疫性肝炎表達下調的機制；利用自身免疫性肝炎小鼠模型、FXR轉染的CV1細胞株、RNA干擾技術等對FXR和自身免疫性肝炎細胞凋亡之間的關係開展研究，並探討相關的信號轉導通路，為FXR-TEF作為自身免疫性肝炎的治療靶點提供重要實驗依據。 本研究發現：1.FXR在自身免疫性肝炎的發生髮展中是一個保護性因素。FXR在ConA誘導的自身免疫性小鼠表達下調; 2. FXR激活改善肝功能、使炎症因子下調; 3. FXR對自身免疫性肝炎的保護作用是通過抗凋亡而實現的；4. 利用基因晶片分析FXR天然配體CDCA處理後野生型小鼠肝基因表達譜的變化，並確定TEF為FXR的靶基因；5.在TEF基因的第1內含子保守區的增強子類似區鑑定出FXR結合位點。 本研究按計畫完成並達到預期目標：從分子生物學水平闡述FXR及其新靶基因TEF對自身免疫性肝炎的影響，發現FXR及TEF在自身免疫性肝炎中表達下調，並明確FXR-TEF在自身免疫性肝炎小鼠中表達下調的機制，闡述了FXR及TEF共同作用對自身免疫性肝炎肝細胞凋亡的影響及相關的信號轉導通路，以及FXR-TEF通路與自身免疫性肝炎的內在聯繫，為將來FXR作為自身免疫性肝炎新的治療靶點提供了科學依據。 本項目公開發表SCI論文3篇，已接收待發表SCI論文1篇，中文期刊論文2篇。
