《腫瘤細胞氧化還原代謝異常的機制研究和干預策略》是依託中山大學，由黃蓬擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤細胞氧化還原代謝異常的機制研究和干預策略
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：黃蓬
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癌細胞的氧化還原代謝及其調控是腫瘤代謝重要研究領域。活性氧（ROS）通過影響生物分子的帶電狀態而在信號傳遞、細胞生長與生存以及腫瘤的發生髮展中起重要作用。多數腫瘤細胞的氧化還原代謝活躍，ROS升高，但目前對其異常的代謝調控機制還所知甚少，能否把ROS介導細胞損傷用於腫瘤治療亟待闡明。我們的前期研究發現癌基因信號和線粒體功能失衡與ROS產生有密切關係，而ROS對腫瘤細胞的乾性、存活及藥物敏感性有重大影響。基於此，本項目將：（1）進一步闡明癌基因信號對線粒體呼吸功能和細胞氧化還原代謝的影響及其機制；（2）揭示細胞氧化還原狀態和ROS信號對腫瘤細胞乾性的影響及其分子機理；（3）研究腫瘤細胞維持氧化還原平衡的關鍵環節和靶點，探索通過藥物干預ROS代謝而選擇性殺滅腫瘤細胞的新策略。本項目的實施將大幅度提高對腫瘤氧化還原代謝的生物學特性的認識，為提高腫瘤治療的有效性提供新穎途徑，具有重要學術意義和套用價值。
結題摘要
腫瘤代謝是目前腫瘤研究的重要領域，癌細胞的氧化還原代謝及其調控是腫瘤代謝的重要組成部分，該方面的研究對腫瘤生物學特性的認識和抗癌新藥的研發具有重要意義。前期研究提示活性氧（ROS）在信號傳遞、細胞生長與生存以及腫瘤的發生髮展中起重要作用，多數腫瘤細胞的氧化還原代謝活躍，ROS升高，但目前對其異常的代謝調控機制還所知甚少，能否把ROS介導細胞損傷用於腫瘤治療有待闡明。本項目的主要研究目標是闡明癌基因信號對腫瘤細胞氧化還原代謝的影響及其機制，揭示細胞氧化還原狀態和ROS信號對腫瘤細胞乾性的影響及其分子機理，並研發針對腫瘤細胞氧化還原代謝關鍵靶點的選擇性抗癌候選新藥和治療策略。 通過5年的實施，項目按計畫完成研究目標，包括：（1）闡明了癌基因信號K-ras對線粒體功能和細胞氧化還原代謝的影響及其調控機制，並揭示NAD(P)H氧化酶NOX4在介導K-ras誘導細胞氧化還原代謝失衡過程中的重要作用，特別是發現K-ras 激活和p16缺失協同上調NOX4蛋白複合體的表達，從而升高ROS並通過NAD+正向調控糖酵解，促進腫瘤代謝的重編程；（2）揭示了腫瘤細胞ROS和抗氧化系統GSH和TrxR對維持腫瘤細胞乾性的重要性和調控機制，並發現通過干預谷氨醯胺代謝和抑制TrxR而消除腫瘤細胞乾性並克服抗藥性的有效干預策略；（3）鑑定了腫瘤細胞賴以維持氧化還原平衡的關鍵環節和靶點，成功研發和最佳化能高效干預ROS代謝而選擇性殺滅腫瘤細胞的新化合物（LBL21，QB1182）及聯合用藥的新策略，特別是基於臨床抗風濕藥物金諾芬和抗炎藥塞來昔布聯用具有顯著的抗腫瘤療效，具良好的轉化套用潛能。本項目實施期間共發表了SCI論文24篇，申請發明專利6項，獲得4項授權，培養博士後出站5名，博士生10名，碩士生8名。本項目研究結果進一步加深了對腫瘤氧化還原代謝生物學特性及其調控機制的認識，並發現了可干預的關鍵靶點和候選新藥，具有重要學術意義和良好的轉化套用潛能。
