調控mTOR/AMPK通路及細胞代謝途徑增強iNKT細胞負向調節功能

《調控mTOR/AMPK通路及細胞代謝途徑增強iNKT細胞負向調節功能》是依託華中科技大學，由翁秀芳擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：調控mTOR/AMPK通路及細胞代謝途徑增強iNKT細胞負向調節功能
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：翁秀芳
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

iNKT細胞可被α-GalCer特異性活化，其負向調節效應在抗自身免疫病中具有套用優勢，然而iNKT細胞還可介導促炎效應，在病理微環境下，其雙向效應難以控制，成為iNKT細胞在抗自身免疫病套用的難題。mTOR/AMPK通路可感應微環境能量需求並調控細胞代謝途徑，我們前期研究發現iNKT細胞代謝途徑改變與其功能相關，線粒體代謝增強的iNKT細胞具有更強的負向調節功能。據此，本研究提出假說：不同病理微環境可通過mTOR/AMPK通路影響iNKT細胞線粒體代謝，從而造成其促炎或負向調節效應的不確定性。因此，本項目擬研究：①在不同病理微環境中，iNKT細胞代謝途徑轉換與mTOR/AMPK通路的相關性，及其對細胞功能的調控作用；②干預mTOR/AMPK通路、促進細胞線粒體代謝，誘導調節性iNKT細胞；③探討調節性iNKT細胞抗自身免疫病效應。從細胞代謝角度探索iNKT細胞功能調控的機制和干預策略。

結題摘要

NKT細胞具有促炎與抑炎的雙向免疫調控作用，包括TCR組成相對恆定的I型NKT細胞（iNKT細胞）與TCR組成多樣的II型NKT細胞，其在不同病理條件下功能調控機制不明確。本項目首先明確I型NKT細胞代謝特徵及靶向線粒體抗氧化劑體外干預效應；並收集病例、建立動物模型，研究NKT細胞在自身免疫性疾病、感染性疾病與腫瘤中的數量功能變化及體內干預策略。結果顯示：NKT細胞在自身免疫性肝炎中具有直接促炎效應，並且可促進其它免疫細胞活化與炎性細胞因子分泌，導致局部mTORC1/AMPK通路異常活化，促進疾病的進展與遷延。I型NKT細胞具有顯著抗瘤與抗病毒效應，但是在腫瘤與慢性B肝 感染患者體內，I型NKT細胞數量顯著減少並且功能缺陷。IL-2可部分修復患者來源I型NKT細胞擴增缺陷，而IL-2與IL-15聯合套用可修復其抗瘤與抗病毒細胞因子的分泌能力。代謝分析提示NKT細胞具有線粒體較小及耐受線粒體氧壓力能力較弱從而易於功能失調的特點。在自身免疫病動物模型中套用抗氧化劑及靶向線粒體抗氧化劑，能夠有效緩解NKT細胞依賴性自身免疫性肝炎的發生與發展，該效應與逆轉局部mTORC1/AMPK信號通路異常有關。另外，抗氧化劑還可促進NKT細胞依賴性的抗瘤效應，提示活性氧壓力與腫瘤微環境NKT細胞的功能失調密切相關，靶向線粒體的抗氧化劑具有較好促進NKT細胞抗瘤效用的作用。綜合，本項目解析了NKT細胞對活性氧在自身免疫性肝炎、病毒感染與腫瘤等多種疾病狀態下數量與功能改變及相關調控機制，並從細胞因子補充及線粒體活性氧調控這兩個角度建立基於NKT細胞免疫調控的干預策略，為臨床研究與套用奠定基礎。