《模擬失重通過p53/AMPK/mTOR通路誘導自噬調節血管內皮細胞功能》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由孫喜慶擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：模擬失重通過p53/AMPK/mTOR通路誘導自噬調節血管內皮細胞功能
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫喜慶
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
失重導致的心血管功能失調是長期航天飛行中危害航天員健康的重要問題之一，其發生涉及多重複雜機制，文獻和我們前期研究工作表明，血管內皮細胞功能異常在失重致心血管功能失調中發揮重要作用。我們最近研究發現，模擬失重可引起血管內皮細胞自噬增強，p53表達增高，而自噬的激活與血管內皮細胞功能密切相關，提示失重可能通過激活p53及其下游分子誘導細胞自噬調控血管內皮細胞功能。本課題擬在此基礎上，採用迴轉器模擬失重培養血管內皮細胞、尾懸吊複製大鼠失重模型，從細胞和整體動物水平證實自噬在失重致血管內皮細胞功能異常中的作用，進一步明確p53/AMPK/mTOR互動作用在失重條件下血管內皮細胞自噬激活中的調控機制。本研究將有助於深化對失重致心血管功能失調機制的認識，為失重致航天員心血管功能失調的防護提供新的思路和理論指導，具有重要的理論和實際意義。
結題摘要
失重導致的心血管功能失調是長期航天飛行中危害航天員健康的重要問題之一。以往研究表明，血管內皮細胞功能異常在失重致心血管功能失調中發揮重要作用。我們前期研究發現，模擬失重可引起血管內皮細胞自噬增強，p53表達增高，而自噬的激活與血管內皮細胞功能密切相關，提示失重可能通過激活p53及其下游分子誘導細胞自噬調控血管內皮細胞功能。本項目在此基礎上，採用迴轉器模擬失重效應培養血管內皮細胞，尾懸吊大鼠模型模擬失重效應，從細胞和整體動物水平證實自噬在失重致血管內皮細胞功能異常中的作用，進一步明確p53/AMPK/mTOR通路在失重條件下血管內皮細胞自噬激活中的調控機制。動物實驗結果表明，模擬失重引起的大鼠血管結構和功能分化適應與自噬有關，28天尾懸吊模擬失重效應可誘導大鼠股動脈自噬增強，而頸總動脈自噬無明顯變化。細胞學實驗結果表明，模擬失重誘導的血管內皮細胞功能變化與自噬激活密切相關，迴轉模擬失重效應48h可引起人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）增殖、遷移和血管生成能力增強，自噬活性增強，並部分抑制細胞凋亡。進一步實驗發現，迴轉模擬失重效應通過p53降低mTOR活性誘導靜脈內皮細胞自噬增強而不依賴於AMPK，模擬失重條件下胞質中p53通過與HDM2結合後在26S蛋白酶體降解，進而抑制mTOR活性激活自噬。本項目的主要創新點是：①發現迴轉模擬失重效應通過誘導血管內皮細胞自噬增強，從而部分抑制細胞凋亡，促進內皮細胞遷移和血管生成。②闡明了迴轉模擬失重效應誘導自噬的機制為胞質中p53與HDM2結合後在蛋白酶體被降解，進而降低mTOR活性，激活自噬。本項目共發表論文12篇，其中SCI論文3篇，最高影響因子5.965，在國內外學術會議交流論文9篇，主編出版專著1部，授權發明專利1項，培養研究生4名。本項目進一步豐富了失重細胞生物學理論，有助於深化對失重致心血管功能失調分子調控機制的認識，為明確失重條件下血管效應干預靶點提供了理論依據。
