《PTEN家族蛋白在腫瘤代謝異常中的調控機制研究》是依託北京大學，由尹玉新擔任負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：PTEN家族蛋白在腫瘤代謝異常中的調控機制研究
- 項目負責人：尹玉新
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤代謝異常是腫瘤的十大特徵之一，為腫瘤細胞生長提供能量、物質基礎和微環境條件。PTEN是重要的抑癌基因，在維持基因組穩定性和代謝穩態中發揮重要作用，但其在腫瘤代謝調控中的作用機制尚不清楚。腫瘤細胞主要通過糖酵解獲取能量和原料，PKM2是糖酵解過程中的關鍵酶。我們最近發現PTEN可與PKM2結合併調節其酶活性，提示其直接調控腫瘤的糖酵解異常。我們近期還發現一個PTEN家族的新成員，命名為PTENα，定位於線粒體調節能量代謝，進一步研究發現PTENα特異敲除小鼠早發脂肪肝，提示其參與脂代謝調節。本項目將研究PTEN家族蛋白在腫瘤代謝異常中的調控作用，闡明PTEN和PTENα在糖酵解、脂代謝過程中的調節機制和相互作用。最後利用動物模型評價PTEN和PTENα在腫瘤發生髮展中的不同地位。將有助於全面理解PTEN家族的抑癌機理、闡明腫瘤糖脂代謝在腫瘤生長中的作用，為尋找新的藥物靶點提供理倫依據。
結題摘要
腫瘤代謝異常是腫瘤的十大特徵之一，為腫瘤細胞生長提供能量基礎和微環境條件。PTEN是重要的抑癌基因，其在腫瘤代謝調控中的作用和機制尚不清楚。腫瘤細胞主要通過糖酵解獲取能量，PKM2是糖酵解關鍵酶。我們前期發現PTEN與PKM2結合併調節其酶活性，提示其可能直接調控腫瘤的糖酵解異常。本課題組前期鑑定一個PTEN家族新成員PTENα，並揭示其定位於線粒體調節能量代謝。本項目對PTEN和PTENα在腫瘤代謝異常的調控作用，以及腫瘤糖酵解過程中的調節機制進行了研究，並利用動物模型評價PTEN和PTENα在腫瘤進展中的重要性和不同地位。本項目獲得4項已獲專利證書。課題在Nature Immunology，Blood，Autophogy， Nature Communications等期刊發表35篇論文，研究成果獲“中華醫學科技獎”二等獎。主要成果及意義如下：（1）我們發現PTENα通過促進PARK2的線粒體定位調節線粒體自噬，揭示PTENα調控線粒體質量進而維持線粒體穩態。(2)我們研發了靶向PKM2的小分子抑制劑YL42, 它可抑制乳腺腫瘤生長，具有很好的抗腫瘤潛力，已申請發明專利。我們還揭示氨基二硫代甲酸酯類化合物可作為 PKM2 激動劑，阻止 PKM2 進入細胞核，進而展現抗腫瘤活性，已獲發明專利。（3）我們分別發現PTEN通過MCM2、RPA1調控DNA複製過程的多個方面，從而保持遺傳物質處於高度穩態。（4）我們揭示T細胞磷酸酶DUSP2調控自身免疫反應，進而影響自身免疫疾病進展。此外，DUSP2可改變腫瘤周圍免疫環境，進而促進腫瘤增殖，這對腫瘤免疫治療具有重要意義。（5）我們發現PTENα具有多項重要生理功能。PTENα去磷酸化CaMKII，從而參與調控學習記憶能力，這為探索神經系統相關疾病的發病機理開闢了新途徑；PTENα作為Moesin的磷酸酶，調控中性粒細胞趨化，這推動了對中心粒細胞趨化運動調控機理的理解。（6）我們鑑定了PTEN基因編碼的新亞型蛋白PTENβ，並揭示PTENβ調控rDNA轉錄的重要功能。我們最近還鑑定了PTEN新亞型蛋白PTENε，它通過調節細胞表面絲狀偽足的形成，從而抑制腫瘤細胞的遷移與侵襲。這些發現豐富了PTEN家族的成員，並為進一步理解PTEN的功能多樣性提供了新的思路。
