《IL-1β調控口腔鱗癌代謝重編程的模式及機制研究》是依託中山大學，由程斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-1β調控口腔鱗癌代謝重編程的模式及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程斌
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
代謝重編程 (metabolic reprogramming)是惡性腫瘤發生髮展重要機制之一，干預代謝重編程有望成為腫瘤防治的新策略。目前發現口腔鱗癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）也發生代謝重編程，但其機制及轉化研究尚未深入。我們近期發現：作為口腔黏膜上皮細胞惡性轉化過程的關鍵節點，IL-1β可引起OSCC細胞培養上清乳酸含量增加、葡萄糖濃度下降，並呈劑量依賴性。由於乳酸是腫瘤代謝重編程的終產物和效應物、與頭頸部鱗癌預後負相關，我們假設：IL-1β可能通過上調AKT等關鍵基因上調乳酸產生、蓄積與分泌，以IL-1β－乳酸雙向正反饋模式調控OSCC代謝重編程。為此，本項目擬開展IL-1β－乳酸雙向正反饋模式調控OSCC代謝重編程機制的體內外實驗研究，以期闡明OSCC代謝重編程的調控機制和意義，為開展OSCC基於腫瘤代謝重編程的轉化研究提供理論與實驗基礎。
結題摘要
根據本項目申請書的研究目的和研究方案，本課題組研究主要探討OSCC發生髮展過程中促炎細胞因子IL-1β調控腫瘤微環境代謝重編程的作用模式和機制，開展細胞-動物模型-臨床樣本三個層次的實驗：（1）細胞實驗：建立成纖維細胞和OSCC共培養體系，觀察其代謝的改變及IL-1β在其中的關鍵調控作用及其對其他口腔腫瘤生物學行為的影響；此外探討乏氧、化療及放療等特殊條件下OSCC微環境中代謝重編程的改變；（2）動物模型實驗：以轉錄組為技術平台，4NQO 誘導 OSCC 大鼠模型為研究對象， IL-1β為干預目標，生物信息學分析為研究手段，分析IL-1受體拮抗劑體內干預成癌過程後 IL-1β亞網路關鍵節點的改變，發現下游關鍵靶基因GLRX1；（3）臨床樣本實驗：收集口腔黏膜惡變各階段樣本，明確 IL-1β及其下游基因GLRX1表達變化趨勢；收集口腔癌及癌旁組織進行mRNA、miRNA及lncRNA晶片實驗，進一步探討影響OSCC代謝重編程的作用機制。結果發現：（1）腫瘤細胞可以誘導正常間質成纖維細胞被激活，GLUT1、HK2、LDHA和MCT4表達上調，代謝模式發生改變，糖酵解能力增強；同時激活的成纖維細胞又可誘導與之共培養的腫瘤細胞代謝模式改變，有氧糖酵解能力得到進一步增強，腫瘤與間質細胞相互影響彼此的代謝模式，從而共同促進腫瘤發展；炎性因子IL-1β刺激正常成纖維細胞亦可促使細胞對糖的攝入能力增強，提示炎症微環境可通過作用於間質，通過調節其代謝模式使其向有利於腫瘤發展的糖酵解模式轉化；乏氧、化療及放療可影響OSCC微環境中代謝重編程；（2）在4NQO誘導大鼠舌癌模型中，以IL-1β為靶點干預能夠顯著降低4NQO誘導的口腔黏膜上皮惡性程度，IL-1β可能通過其下游基因GLRX1調控腫瘤細胞氧化還原反應，維持細胞穩態；（3）lncRNA-p23154通過影響miR-378a表達來調控OSCC細胞代謝重編程。
