自噬調控代謝重編程介導口腔鱗癌侵襲轉移的分子機制

《自噬調控代謝重編程介導口腔鱗癌侵襲轉移的分子機制》是依託中山大學，由侯勁松擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：自噬調控代謝重編程介導口腔鱗癌侵襲轉移的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：侯勁松
• 依託單位：中山大學

中文摘要

自噬對腫瘤侵襲轉移具有重要調控作用，其機制仍不完全清楚。最近有研究證實，代謝重編程可以調控EMT或腫瘤侵襲轉移。本課題組前期研究發現：低氧和飢餓誘導口腔鱗癌細胞發生自噬的同時，也會出現Warburg代謝重編程和EMT樣改變；沉默Beclin1抑制自噬後， Warburg代謝重編程及EMT均被部分抑制；此外，我們在採用TGFβ1誘導EMT過程中，也伴發有Warburg代謝重編程。基於上述發現，我們推測：代謝重編程可能是聯繫自噬和EMT的重要樞紐，自噬可調控代謝重編程而促進EMT或侵襲轉移。本項目擬在前期工作基礎上，利用低氧、飢餓誘導建立細胞自噬模型，同時採用TGFβ1建立細胞EMT模型，評價糖代謝在自噬和EMT過程中的作用；再以此為基礎，套用全基因組表達譜晶片篩選分析代謝相關基因及通路，探討自噬調控代謝重編程促進EMT的分子調控機制，為口腔鱗癌侵襲轉移干預和治療提供實驗依據。

結題摘要

口腔鱗狀細胞癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，具有惡性程度高，易發生頸淋巴結轉移及預後差等特點，而自噬和代謝重編程對腫瘤侵襲轉移具有重要調控作用。本課題擬通過低氧和飢餓誘導建立細胞自噬模型，TGF-β誘導建立口腔鱗癌細胞EMT模型，評價自噬，糖酵解和EMT在上述過程中的變化情況以及對口腔鱗癌惡性進展的影響。再以此為基礎，進一步篩選、分析和驗證口腔鱗癌自噬及EMT過程中均發生效應的關鍵代謝相關分子及其信號通路。分析評估上述關鍵節點分子與口腔鱗癌患者臨床病理及預後的關係，闡明糖代謝影響自噬促進口腔鱗癌侵襲轉移的分子機制。研究發現，已成功構建口腔鱗癌細胞自噬和EMT模型，在上述模型條件下，糖代謝能力，細胞的遷移和侵襲能力均增強。並篩選和驗證出調控糖代謝的關鍵基因PFKP和HKII，沉默PFKP和HKII均可抑制口腔鱗癌細胞自噬活性和細胞的侵襲轉移，並且 PFKP和HKII的表達與口腔鱗癌患者的病理分化，臨床分期和淋巴結轉移密切相關。進一步研究發現糖代謝另一關鍵酶LDHA在口腔鱗癌患者中亦呈高表達，與口腔鱗癌患者的病理分化和T分期密切相關。體內和體外實驗研究證實LDHA可增強糖代謝和上皮間充質轉化進而促進口腔鱗癌的惡性進展。 本課題深入研究了自噬和代謝重編程與口腔鱗癌EMT及侵襲轉移的關係，完善和補充了影響口腔鱗癌侵襲轉移的分子機制網路，闡明了糖代謝影響口腔鱗癌自噬和侵襲轉移中關鍵的信號分子，可望為口腔鱗癌侵襲轉移干預和治療提供潛在的抗癌治療靶點。