糖酵解通路在淋巴瘤發病機制中的作用及干預研究

《糖酵解通路在淋巴瘤發病機制中的作用及干預研究》是依託上海交通大學，由王婷擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：糖酵解通路在淋巴瘤發病機制中的作用及干預研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王婷
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

本課題以淋巴瘤細胞系、淋巴瘤荷瘤鼠、淋巴瘤患者為研究對象，套用代謝組學-基因組學研究策略，全面闡述淋巴瘤的代謝表型（糖酵解等能量代謝改變）、生物學表型（細胞增殖、凋亡、耐藥、臨床病程侵襲或惰性、臨床療效敏感或耐藥、臨床隨訪復發或長期生存）與分子表型（基因突變與調控）之間的關聯，以及淋巴瘤發生、發展與耐藥機制。篩選淋巴瘤標誌物用於淋巴瘤的早期診斷、化療療效評估、微小殘留病監測、及預後判斷，為科學合理地實施個體化治療提供理論依據與實踐指南。套用2-DG、雷帕黴素等抑制糖酵解通路進行靶向性殺傷淋巴瘤細胞，以及聯用其他化療藥物逆轉淋巴瘤耐藥，具有較大的臨床套用價值。

結題摘要

本課題以淋巴瘤細胞系、淋巴瘤荷瘤鼠、淋巴瘤患者為研究對象，全面闡述淋巴瘤的代謝表型、生物學表型與分子表型之間的關聯，以及淋巴瘤發生、發展與耐藥機制並進行靶向干預。研究發現，與正常淋巴細胞或淋巴組織相比，淋巴瘤細胞株以及淋巴瘤患者腫瘤組織均存在代謝表型與相關基因表型的轉變，對糖酵解通路的依賴性遠高於正常細胞，糖酵解通路成為NHL細胞的主要代謝途徑，糖酵解的異常激活以及上游調控因子c-MYC與HIF-1α可能參與NHL的發病與異質性機制，可針對其進行相應靶向治療。腫瘤組織低氧誘導因子HIF-1α高表達、丙酮酸激酶HKⅡ高表達、乳酸脫氫酶SDHA低表達的瀰漫大B細胞淋巴瘤患者無進展生存期PFS和總生存期OS顯著較差，而三者均異常表達（H-H-S）為獨立預後因素。套用糖酵解抑制劑2-DG或mTOR抑制劑雷帕黴素可通過抑制NHL細胞糖酵解通路干擾能量代謝、阻滯細胞周期誘導細胞凋亡，從而靶向性抑制淋巴瘤細胞增殖，同時下調c-MYC與HIF-1α發揮抗腫瘤作用；聯用淋巴瘤治療常用化療藥物（阿黴素、硼替佐米、糖皮質激素）可顯著增強淋巴瘤細胞對化療藥的敏感性，糖酵解抑制劑與化療藥聯用可通過協同下調轉錄因子c-MYC與HIF-1α而調控糖酵解能量代謝、細胞周期分布以及細胞凋亡信號，使細胞能量匱乏、周期阻滯、凋亡發生，從而有效抑制NHL細胞增殖；抑制糖酵解基礎上再同時聯用有氧氧化抑制劑寡黴素則增敏作用更加顯著，提示抑制糖酵解或抑制雙代謝途徑可能成為治療淋巴瘤的新選擇。值得注意的是，代謝抑制劑對不依賴糖酵解供能的正常淋巴細胞幾乎沒有影響，提示其特異性較強，有望作為針對淋巴瘤代謝通路的靶向治療藥物套用於臨床。本研究進一步套用靜默技術敲除淋巴瘤細胞相應基因驗證上述發現，以及LncRNA晶片探索原癌基因、低氧、代謝通路之間的調控網路。血清代謝組學研究顯示NHL患者代謝型有顯著變化，篩選的腫瘤標誌物涉及能量代謝，部分標誌物在淋巴瘤荷瘤鼠與淋巴瘤患者中共同存在，提示其可能與淋巴瘤發病機制密切相關，為其臨床實際套用奠定了理論基礎，有助於NHL的早期發現、分型診斷、療效評估及預後判斷，為科學合理地實施個體化治療提供理論依據與實踐指南，並進一步闡釋淋巴瘤發病與異質性機制。