《糖酵解在乳腺癌侵襲轉移中的作用和干預研究》是依託四川大學，由趙玉華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：糖酵解在乳腺癌侵襲轉移中的作用和干預研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙玉華
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
侵襲轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，阻止其侵襲轉移是乳腺癌治療中的關鍵環節。糖酵解增強是惡性腫瘤細胞的一個顯著特徵且在腫瘤的惡性表型中起重要作用，干預糖酵解是靶向治療腫瘤的新方向和發展趨勢。我們的前期研究結果證實ErbB2通過熱休克因子1(heat shock factor 1, HSF1)上調乳酸脫氫酶A (lactate dehydrogenase A, LDHA)，最終增強糖酵解，即ErbB2-HSF1-LDHA是乳腺癌細胞中調節糖酵解的一條重要通路，但是糖酵解在乳腺癌侵襲轉移中的作用還不清楚。我們預測ErbB2通過增強糖酵解介導乳腺癌的侵襲轉移，干預糖酵解能抑制此作用。為此，我們首先需要明確糖酵解在乳腺癌侵襲轉移中的作用; 其次研究干預糖酵解對乳腺癌侵襲轉移的抑制作用及其分子機制。本項目對乳腺癌侵襲轉移分子機制的探討和干預具有重要意義，有望為乳腺癌的治療提供新思路和新靶點。
結題摘要
轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，但乳腺癌轉移的分子機制還不完全清楚。瓦伯格效應即糖酵解增強是惡性腫瘤細胞的一個標誌，干預糖酵解是靶向治療腫瘤的新方向。曲妥珠單抗(trastuzumab,商品名赫賽汀，Herceptin)是一種針對癌細胞ErbB2的人源化單克隆抗體，在臨床上主要用於治療ErbB2陽性的乳腺癌和其它癌症。但Herceptin抗癌的分子機制還未完全闡明。我們的前期研究結果證實ErbB2通過熱休克因子1(heat shock factor 1, HSF1)上調乳酸脫氫酶A (lactate dehydrogenase A, LDHA)，最終增強糖酵解，即ErbB2-HSF1-LDHA是乳腺癌細胞中調節糖酵解的一條重要通路，但是糖酵解在乳腺癌侵襲轉移中的作用還不清楚。我們還發現，Herceptin可以抑制乳腺癌細胞的糖酵解，有報導Herceptin能抑制乳腺癌細胞的侵襲，但抑制糖酵解是否是Herceptin抑制侵襲的分子機制有待研究。在本項目中，我們首先構建了ErbB2高表達的乳腺癌細胞MCF7/ErbB2，研究了乳腺癌細胞的遷移侵襲對糖酵解的依賴性和干預糖酵解能否部分逆轉乳腺癌的遷移侵襲，證實了ErbB2、FASN介導的糖酵解，ErbB2-HSF1-LDHA通路在乳腺癌細胞的遷移侵襲中起重要作用，即ErbB2高表達細胞的遷移侵襲依賴於糖酵解，糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖(2-deoxyglucose, 2-DG)和草酸鹽（oxamate,OX）及脂肪酸合酶抑制劑淺藍菌素（Cerulenin, Cer）能部分逆轉遷移侵襲。其次，我們研究了干預糖酵解對乳腺癌細胞遷移侵襲的抑制作用及其分子機制，揭示了Herceptin抗癌的新機制：通過下調HSF1和LDHA而抑制ErbB2-HSF1-LDHA通路介導的糖酵解，最終抑制ErbB2高表達乳腺癌細胞的遷移侵襲；Herceptin與糖酵解抑制劑（2-DG/OX）的聯用能更有效地抑制糖酵解從而協同抑制乳腺癌細胞的遷移侵襲。這些研究結果使我們從代謝角度對乳腺癌轉移的分子機制有了更進一步的認識，為ErbB2高表達乳腺癌患者的臨床治療提供了新靶點和新思路。
