《腫瘤細胞中BIT1介導內質網應激誘導細胞凋亡的機制研究》是依託華中科技大學，由易平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤細胞中BIT1介導內質網應激誘導細胞凋亡的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：易平
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
內質網應激反應是細胞應對多種脅迫的自我保護反應。若刺激過於強烈或持續時間過長，超過了細胞自身的代償能力，內質網應激亦可誘導細胞凋亡。內質網應激與腫瘤發生髮展密切相關，促進內質網應激誘導的凋亡代表著一種新的腫瘤治療策略，但相關分子機制有待完善。我們研究發現，內質網定向表達失巢凋亡效應分子BIT1或下調其表達可導致ERK通路的活化，同時顯著提高細胞對內質網應激誘導凋亡的抗性。由此推測，BIT1可能參與內質網應激決定細胞命運的過程，具體作用機制亟待闡明。申請者計畫首先確證BIT1與內質網應激促腫瘤細胞凋亡過程的相關性，進而利用哺乳動物細胞雙雜交技術和FRET等方法揭示腫瘤細胞中內質網應激調控BIT1功能的機制，闡明涉及其中的具體分子事件，系統詮釋BIT1介導內質網應激誘導細胞凋亡的精細機制，深化當前對內質網應激誘導細胞凋亡機制的認識，為相關病理過程的闡明提供新的理論基礎。
結題摘要
內質網中存在一套嚴格的蛋白質質量控制體系，只允許正確摺疊和修飾的蛋白輸出至高爾基體。當缺氧、葡萄糖缺乏或鈣穩態失衡等造成未摺疊或錯誤蛋白在內質網內大量堆積時，會引發內質網應激。細胞通過啟動內質網應激反應或未摺疊蛋白反應來恢復內質網穩態。內質網應激反應是一把雙刃劍，與細胞的生死命運密切相關。內質網應激反應決定細胞生死命運的轉換機制並不清楚。有報導證實，蛋白激酶D（PKD）與氧化脅迫和缺血性損傷條件下的細胞存活密切相關，兩種因素均可引發內質網應激。在增殖快和預後差的腫瘤中，PKD的表達顯著增加。本研究中，我們首次證實內質網應激能夠促進腫瘤細胞中PKD的活化，PKC依賴的PKD活化介導了內質網應激促細胞生存的效應。PKD通過影響經典的內質網應激感受器IRE1的穩定性來嚴格控制IRE1介導的下游信號。抑制PKD的活性導致IRE1的降解，並下調其下游XBP1s的表達及XBP1s靶基因的表達。不僅如此，活化的PKD亦通過促進MKP-1的磷酸化來抑制IRE1/JNK通路。JNK的活化模式被證實是內質網應激決定細胞生死的關鍵因素之一。內質網應激條件下，活化的PKD促進JNK激活模式的改變，從促細胞凋亡轉變為促細胞生存模式。本研究揭示了一條新的由PKD介導的內質網應激促細胞生存的信號途徑，有助於深入闡明內質網應激決定細胞命運的分子機制。我們的研究證實，腫瘤細胞能夠通過PKD“劫持”經典的應激反應，使其偏向於發出促細胞生存的信號。目前，尚未研發出一種有效的作用於PKD家族的藥物。鑒於PKD與腫瘤發生髮展密切相關，我們同時分析了兩種PKD抑制劑的作用模式，探究了導致兩種抑制劑作用效果顯著不同的機制，首次構建了PKD的非ATP競爭性抑制劑的結合模式，為後續高效藥物研發奠定了基礎。
