《βig-h3調控內質網應激介導膠質瘤多藥耐藥的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由馬劼擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：βig-h3調控內質網應激介導膠質瘤多藥耐藥的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馬劼
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膠質瘤產生多藥耐藥是化療失敗的重要原因，然而其機制尚不清楚。βig-h3高表達於膠質瘤細胞外基質。我們的研究發現抑制βig-h3表達可提高膠質瘤細胞對替莫唑胺的敏感性，提示βig-h3參與膠質瘤耐藥過程。內質網應激在腫瘤多藥耐藥中發揮重要作用。Ca2+穩態改變是誘發細胞內質網應激的重要因素。研究證實βig-h3參與調控細胞Ca2+水平。然而βig-h3是否通過調控Ca2+穩態，誘髮膠質瘤細胞內質網應激並介導多藥耐藥，尚未見報導。本項目擬通過調控βig-h3表達，檢測膠質瘤細胞內質網應激、多藥耐藥、細胞凋亡及細胞周期等相關分子的變化，在體內、體外探討βig-h3可否通過激活Integrin-FAK-PI3K-IP3-IP3R-Ca2+通路誘髮膠質瘤細胞內質網應激，進而介導膠質瘤多藥耐藥過程。本研究旨在揭示βig-h3調控膠質瘤多藥耐藥的分子機制，為提高膠質瘤化療療效提供新靶點。
結題摘要
膠質瘤是最常見的顱內腫瘤。由於呈浸潤性生長，它與周圍正常腦組織無明顯邊界，手術很難做到完全切除。因此，膠質瘤的術後化療具有極其重要的意義。然而膠質瘤產生多藥耐藥是化療失敗的重要原因，並且其機制尚不清楚。這就需要我們就此進行深入研究。已知βig-h3高表達於膠質瘤細胞外基質。我們發現抑制βig-h3表達可提高膠質瘤細胞對替莫唑胺的敏感性，提示βig-h3參與膠質瘤耐藥過程。內質網應激（ERS）在腫瘤多藥耐藥中發揮重要作用，並且Ca2+穩態改變是誘發細胞內質網應激的重要因素。研究證實βig-h3通過下游鈣調蛋白calpain-2，參與調控細胞Ca2+水平。然而βig-h3是否通過調控Ca2+穩態，誘髮膠質瘤細胞內質網應激並介導多藥耐藥，尚未見報導。在本研究中，我們通過調控βig-h3表達，發現βig-h3分子可以通過激活Integrin-FAK-PI3K-IP3-IP3R-Ca2+通路誘髮膠質瘤細胞內質網應激，進而介導膠質瘤多藥耐藥過程。並且發現βig-h3可以調控ERS相關分子Grp78、CHOP、ATF6、IRE1、PERK，多藥耐藥分子TopoⅡ、p-gp，細胞凋亡相關分子Bcl-2，Bax，Bim，細胞周期相關分子CyclinD1、CDK4、CDK6、P21、P27、P53蛋白和mRNA的表達；明確了βig-h3參與膠質瘤細胞ERS、多藥耐藥、細胞凋亡及細胞周期的調控。並且我們還發現βig-h3可以通過調控自噬影響膠質瘤的多藥耐藥過程，且自噬過程和ERS互相影響，相互作用。本研究旨在揭示βig-h3調控膠質瘤多藥耐藥的分子機制，為提高膠質瘤化療療效提供新靶點，並且將課題進一步延伸和細化。
