Reticulon-1介導的內質網應激在糖尿病腎病發病機制中的作用

《Reticulon-1介導的內質網應激在糖尿病腎病發病機制中的作用》是依託上海交通大學，由范瑛擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Reticulon-1介導的內質網應激在糖尿病腎病發病機制中的作用
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：范瑛
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

內質網應激在糖尿病腎病（DN）進程中起著關鍵作用，但目前尚缺乏對其深入研究和全面認識。Reticulon1（RTN1）是最新被認識的內質網蛋白，我們前期的研究發現RTN1A在腎組織中表達，在腎臟疾病狀態下表達顯著增強，參與ER stress信號通路，促進細胞凋亡。RTN1與DN的關係知之甚少，本研究將首次關注。我們首先在體外觀察RTN1A在高糖誘導的足細胞和腎小管上皮細胞ER stress中的作用及其與細胞凋亡的關係；其次通過ER stress抑制劑TUDCA對db/db小鼠的干預，觀察RTN1A在2型DN小鼠腎臟ER stress中的作用；進一步採用組織學量化的方法，對DN患者腎組織中RTN1A的表達強度與蛋白尿和腎功能進行相關性分析。基於上述研究，確立RTN1A-ER stress-DN的關係。RTN1A的發現是ER stress理論一個新的突破口，將為DN發病機制的研究注入新的活力。

結題摘要

糖尿病腎病的發病機制至今尚不明確，內質網應激及其誘導的細胞凋亡參與糖尿病腎病的發生髮展。Reticulon（RTN）是一組具有跨膜蛋白結構的內質網相關蛋白，參與內質網應激信號通路，誘導細胞凋亡，牛磺熊脫氧膽酸（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一種內質網應激的有效抑制劑，改善內質網的摺疊能力，處理突變蛋白在體內外調節內質網功能，在第一部分研究中，我們首先觀察了RTN1A在足細胞和腎小管上皮細胞內質網應激中的作用，通過TUDCA對db/db小鼠的干預，探討RTN1A在糖尿病腎病ER stress中的作用。在2型糖尿病小鼠（db/db小鼠）單側腎切除（UNX）的加速型糖尿病腎病模型（db/db-UNX）小鼠模型中發現，TUDCA可以降低db/db-UNX小鼠血糖水平，改善蛋白尿與腎臟損傷，抑制RTN1A和內質網應激信號通路和腎小管細胞凋亡; 在足細胞研究方面，我們進一步發現給予TUDCA後能有效地減輕db/db-UNX小鼠蛋白尿，改善腎功能和腎組織學損傷，並可以抑制內質網應激信號通路和足細胞凋亡。體外細胞實驗方面，使用永生化人足細胞株，在使用人血清白蛋白過量負荷誘導足細胞發生內質網應激前用TUDCA進行預處理，觀察到足細胞的內質網應激和細胞凋亡情況有改善。在第二部分研究中，我們進一步研究了RTN1A與急性腎損傷的關係。在急性腎損傷患者腎臟穿刺腎組織檢測發現，RTN1A的表達與急性腎損傷的嚴重程度、進展和預後密切相關。在急性腎損傷小鼠模型中，調控RTN1A表達水平可以有效影響腎臟損傷情況，抑制RTN1A可有效延緩急性腎損傷向慢性腎臟病進展。這些研究結果提示，RTN1A發揮腎臟保護作用與其參與內質網應激信號通路以及腎臟損傷有關。RTN1A有望成為內質網應激與糖尿病腎病相互作用關係作用的重要潛在靶點，為腎臟保護提供新的方向。