《蛋白酶Nexin-1在誘導腫瘤細胞凋亡中的作用研究及臨床意義》是依託華中科技大學，由徐丹梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白酶Nexin-1在誘導腫瘤細胞凋亡中的作用研究及臨床意義
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐丹梅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
蛋白酶類在惡性腫瘤侵蝕轉移中發揮重要作用。申請人前期採用一種最新的超高液相色譜結合質譜學技術鑑定了蛋白酶nexin-1 (PN-1)為基質金屬蛋白酶9的下游靶分子，並首次揭示PN-1蛋白在腫瘤侵襲中的意義。我們最新的研究發現， PN-1可誘導腫瘤細胞凋亡。通過凋亡蛋白晶片，我們已經在幾十個常見凋亡相關蛋白中篩選出一種叫X染色體連鎖的凋亡抑制物（XIAP）的蛋白， 其水平受到PN-1表達的強烈抑制。XIAP蛋白通過選擇性抑制caspase-3, 7,9 來抑制細胞的凋亡，目前XIAP是設計新型抗癌藥物最有希望的分子靶點之一。針對XIAP的小分子抑制劑和反義核酸已經進入臨床II期實驗。基於前期的研究基礎，我們擬通過腫瘤細胞模型進一步研究PN-1在腫瘤細胞凋亡中的意義，並闡明其高效抑制XIAP的具體信號通路，探索PN-1是否可配伍放化療來提高腫瘤細胞凋亡率，從而為臨床腫瘤研究提供潛在的治療靶點。
結題摘要
蛋白酶類在惡性腫瘤侵蝕轉移中發揮重要作用。本項目重點研究新型絲氨酸蛋白酶抑制子nexin-1 (PN-1) 誘導腫瘤細胞凋亡的分子機制。通過凋亡蛋白晶片，我們在幾十個常見凋亡相關蛋白中篩選出一種叫X 染色體連鎖的凋亡抑制物（XIAP）的蛋白， 其水平受到PN-1表達的強烈抑制。本研究還發現，PN-1通過細胞膜表面uPAR受體從而介導XIAP水平抑制，進而誘導細胞凋亡。通過前列腺癌腫瘤細胞模型以及動物模型，本項目明確了PN-1抑制XIAP的具體信號通路。PN-1可調控NF-κB通路中p65亞單位，從而抑制XIAP的基因轉錄。 此外， PN-1還通過AKT途徑抑制XIAP在絲氨酸87的磷酸化，從而改變XIAP的穩定性。通過對人類前列腺癌組織微陣列的研究， 我們發現PN-1的表達與P65/ XIAP表達呈負相關， 並且與前列腺癌惡性程度（Gleason評分）相關。 目前XIAP 是設計新型抗癌藥物最有希望的分子靶點之一。針對XIAP 的小分子抑制劑和反義核酸已經進入臨床II 期實驗。我們的研究發現蛋白酶PN-1可以高效抑制XIAP的表達， 繼而誘導腫瘤細胞凋亡，從而為臨床腫瘤研究提供潛在的治療靶點。本研究還闡明一條全新的凋亡介導分子機制，為深入研究針對PN-1和XIAP的靶向調控提供依據。
