繼發性紅細胞增多症

簡介

新生兒可由經胎盤輸血或臍帶結紮過晚引起。症狀輕重不等，視原發病而異。除紅細胞增多外，白細胞和血小板多正常。主要治療原發病。紅細胞增多是一種代償現象，不需要治療。根除原發病後，紅細胞增多現象可以自然痊癒。若紅細胞壓積超過65%，則血液粘稠度極度增加，應間斷地從靜脈放血用等量血漿或生理鹽水換血。

概述

繼發性紅細胞增多症是由繼發於其他疾病，引起紅細胞生成素(簡稱促紅素)分泌增加而致的紅細胞增多按照促紅素分泌增加的特點又分為紅細胞生成素代償性增加和非代償性增加兩類。

代償性增加

新生兒紅細胞增多症

正常足月的新生兒血紅蛋白在180～190g/L紅細胞在5.7～6.4×1012/L，紅細胞比容53%～54%。這是由於胎兒在母體內處於生理的缺氧狀態。待出生後，新生兒可以直接從空氣中吸收氧氣，紅細胞數逐漸下降。如新生兒的血紅蛋白>220g/L，紅細胞比容>60%，即可診斷為新生兒紅細胞增多症。其發生原因可能為：①胎盤的流血過多，雙生子之間轉輸(胎兒轉輸綜合徵)或母親與胎兒之間轉輸；②胎盤功能不全如過熟兒、妊娠中毒症前置胎盤等；③內分泌及代謝異常，如先天性腎上腺增生、新生兒甲狀腺功能亢進、母親糖尿病等。

高原性紅細胞增多症

該病是由於高原地區大氣壓降低，在缺氧的情況下，產生繼發性紅細胞增多。海拔越高，大氣壓越低，肺泡氧壓也越低，紅細胞數、血紅蛋白及血細胞比容也越高。在海拔3500米以上，隨著海拔高度的增加，高原性紅細胞增多症的發病數亦相應增多。發病者有的是初次到高原，也有的是居高原遷於更加高原地區的居民。男女均可發病，發病年齡也無特殊。

慢性肺臟疾病

肺氣腫，長期支氣管哮喘，脊柱嚴重後突、側突，影響心、肺功能，肺源性心臟病及多發性肺栓塞，由於循環血液過肺時氧化不充分，常繼發紅細胞增多約有50%的慢性肺臟疾病的患者產生紅細胞容量增加；此外Ayerza綜合徵臨床表現慢性進展性支氣管哮喘、氣管炎，患者有發紺，同時伴有紅細胞增多，以後可合併有右心室肥厚及擴張，並發展為慢性充血性心力衰竭。其主要病理改變是肺動脈及其分支的硬化，有的是肺動脈先天性狹窄或發育不全。

肺換氣不良綜合徵

(Pickwickian綜合徵)

由於呼吸中樞影響周圍肺泡通氣不良的患者其臨床特點是肥胖、高碳酸血症紅細胞增多，患者有嗜睡、抽搐、發紺、周期性呼吸最後導致右心衰竭。個別病例體重減輕後，可使肺泡換氣正常，症狀消失。

心血管疾病

先天性心臟病如法洛四聯征、大血管完全移位常繼發紅細胞增多其發病機制是由於血液循環發生短路，使動脈血氧飽和度降低，刺激紅細胞生成素增加，促進紅細胞生成。非紫紺型先天性心臟病患者在發生慢性心力衰竭、肺充血及肺通氣功能不良，而導致長期缺氧時，亦可發生紅細胞增多。獲得性心臟病中的二尖瓣病變和慢性肺源性心臟病由於有全身血液循環障礙和肺通氣受阻常伴有紅細胞增多，但紅細胞增多的程度較輕，不如先天性心臟病顯著。此外肺臟動靜脈瘺、頸靜脈與肺靜脈血管交通等。

血紅蛋白病

由於異常血紅蛋白的氧親和力增加它與氧緊密結合，保持氧合血紅蛋白狀態，而不易將氧釋放至組織，引起組織缺氧，可使紅細胞生成素增加，而發生紅細胞增多。這組的病例均有氧親和力增加，氧解離曲線左移，組織可利用氧減少，組織氧張力減低。

異常血紅病

這組疾病包括一些損傷性或病理條件下，血紅蛋白對氧的攝入或釋放異常。按照吸收光帶與特性不同可分為高鐵血紅蛋白血症、硫血紅蛋白血症與一氧化碳血紅蛋白血症等。由於血紅蛋白失去與氧結合的能力，不能攜帶氧至組織，也可引起輕度繼發性紅細胞增多症。吸菸引起的紅細胞增多是由於有些人大量吸菸，長期暴露在高濃度的一氧化碳中，吸入的一氧化碳對血紅蛋白有較強的親和力，一氧化碳與血紅蛋白結合代替了氧，造成缺氧狀態，以後可引起輕度的紅細胞增多。血細胞比容與吸菸的消耗量有一定的關係。停止吸菸後血漿即可恢復

非代償性增加

腎臟疾病

腎臟疾病繼發性紅細胞增多尤以腎癌為最多，其次還有多囊腎、腎盂積水、腎良性腺瘤、腎肉瘤、腎結核等，繼發性腎臟腫瘤及腎臟移植也有繼發性紅細胞增多的報導。紅細胞增多的機制是由於腫瘤、囊腫或積水壓迫腎組織，阻礙血流，引起局部組織的缺氧，使腎臟的紅細胞生成素生成增加，導致紅細胞生成素生成增加。此外在囊腫壁的浸出物和囊腫的液體及腫瘤的腎癌組織中有紅細胞生成素的RNA存在。若將腫瘤組織粗製浸出液注射到動物體內可刺激紅細胞生成。腎移植的病人可引起紅細胞增多的機制可能與受者本身腎臟損害引起的紅細胞生成素增加有關。

其他腫瘤

肝細胞肝癌已證實有紅細胞增多，在肝癌細胞中也證實有紅細胞生成素的抗原存在，肝癌切除後紅細胞增多可改善。轉移性肝癌、肝血管瘤肝血管肉瘤等可見紅細胞增多。肝硬化的病人偶見紅細胞增多，可能與合併肝細胞肝癌有關。除肝腫瘤外尚有小腦成血管細胞瘤、子宮肌瘤、嗜鉻細胞瘤、卵巢癌等。個別報導胃癌、前列腺癌、肺癌、霍奇金病、食道腫瘤等可影響紅細胞生成素的分泌進而並發紅細胞增多。

發病機制

紅細胞動力學，造血細胞動力學是從定量方面研究機體造血組織中造血細胞群體增殖、分化、成熟、分布和死亡的動態變化，以及它們在生理和病理情況下對體內、外調節因素所產生的反應。機體內紅細胞生成經歷了造血細胞的增殖及分化原紅細胞到晚幼紅細胞和骨髓網織紅細胞的增殖及成熟和網織紅細胞釋放到外周血最後成熟為紅細胞的動力學過程。在生理情況下每天有一定數量的紅細胞生成，也有等量的紅細胞被破壞。

1.多能幹細胞1961年，Till和Mclulloch發現將正常小鼠的骨髓細胞輸注給致死劑量化療的小鼠，8～10天后受者小鼠脾臟上可以生成由骨髓紅系、粒系和巨核細胞系的細胞組成的脾結節。Becker用標記染色體證明每個脾結節中全部細胞均起源於單一的細胞因此稱這種脾結節生成細胞為造血幹細胞或多能造血幹細胞(pluripotentialhematopoieticstemcell)。多能造血幹細胞具有很強的增殖能力，且具有多能性分化的能力，造血幹細胞通過不對稱性有絲分裂，一方面維持自我數目的不變另一方面不斷產生各系祖細胞。

2.CFU-S的增殖動力學細胞增殖動力學是指用時間和數量來研究細胞群體增殖、分化和死亡的過程。細胞的增殖是通過細胞的分裂進行的。細胞周期是指以一次細胞分裂結束後開始，到下一次分裂的終末經歷的整個過程。在細胞周期各時相的過程中順序地進行著一系列特定的生化代謝。

(1)G1期：一般指細胞分裂完成子細胞形成開始到細胞DNA複製之間的間隙，故又稱複製前期G1期DNA為二倍體含量。在G1期細胞內主要進行RNA和蛋白質的合成以及與DNA複製有關的代謝的準備G1期可持續數小時數十小時或數天，甚至數月之久。

(2)S期：從細胞由DNA複製開始，到DNA複製完成，DNA含量從二倍體連續增加到4倍體。S期時限6～8個h。

(3)G2期：從DNA複製完成，到細胞開始進入分裂期之間的間隙。G2期DNA含量為4倍體。此期細胞內進行微管蛋白合成以及線粒體的DNA合成，G2時限變化較大，易受各種因素影響。

(4)M期：為細胞分裂期，一般0.5～2h。

3.紅系祖細胞BFU—E(burst-formingunit-erythroid，紅系爆式形成單位)為早期紅系祖細胞，需在體外培養14～20天，才能形成集落。每個集落含有上百到上萬個有核細胞。BFU-E形成的集落較大，形狀像一顆炸開的禮花。爆式集落中可見到巨核細胞、中性或嗜酸性粒細胞及單核巨噬細胞等因此構想早期BFU-E是雙向或多向的祖細胞，與CFU-S相接近。BFU-E的生長也依賴紅細胞生成素。

CFU-E(colonyformingunit-erythroid，紅系集落形成單位)是紅系中最晚的祖細胞，在體外培養體系中的生存和增殖都需要EPO。CFU-E接近可辨認的原紅細胞。人的CFU-E體外培養7天便可形成8～64個有核紅細胞組成的集落。正常人骨髓中CFU-E與BFU-E之比為5∶1～10∶1。

4.紅系細胞生成的動力學參數根據骨髓各階段細胞的分裂指數以及放射性核素體外摻入法測定的DNA合成時間，推算人的骨髓紅系細胞周期時間分別為：原、早幼紅細胞各為20h中幼紅細胞約為2h晚幼紅細胞不具有合成DNA的能力因此屬非增殖性細胞。在整個過程中，細胞的分裂指數為3～5次，推算從紅細胞生成到新的網織紅細胞從骨髓中排出約需要5天的時間。

5.紅細胞的成熟紅細胞的成熟始於細胞質中血紅蛋白合成。隨著紅系細胞不斷的成熟，每個有核細胞中血紅蛋白的含量不斷增加而RNA含量卻不斷減少。剛從造血幹細胞分化而來的人原紅細胞中的血紅蛋白的含量幾乎為零。在以後的成熟過程中，細胞內的血紅蛋白含量逐漸增加到14.4pg。經過一次細胞分裂後，雖然細胞中血紅蛋白含量減少了一半，但是經過一個細胞周期以後，細胞中的血紅蛋白含量又由7.2pg增加到21.6pg細胞中的血紅蛋白對紅細胞的分裂期具有決定性的影響當中、晚幼紅細胞分裂後的子細胞中血紅蛋白含量超過13.5pg時，細胞就失去了繼續分裂的能力而成熟為晚幼紅細胞並進入脫核階段。在紅細胞成熟過程中，DNA和RNA合成逐步減低以至消失

在形態學方面隨著細胞的成熟，核糖體逐漸減少，細胞器又逐漸退化消失由於細胞連續分裂以及胞核的變小、濃集和消失細胞胞體相對增加。

6.紅細胞脫核和釋放晚幼紅細胞的脫核在生物學和形態學上與細胞分裂相似脫核可看做兩個不等分的分裂。一部分是網織紅細胞，一部分是不分裂的濃縮的核。在脫核之前晚幼紅細胞的波狀運動增加經過幾次收縮，把核擠到胞質一極而後脫出。脫出的裸核大部分為巨噬細胞所吞噬，或在脾臟裂解溶解。

成熟紅細胞的釋放是骨髓紅細胞造血的最後一個過程。電鏡觀察證明紅細胞是通過骨髓的竇壁，內皮細胞聯合處的胞質而入血的當紅細胞進入血竇時易變形胞質先進入，胞核留在血竇外。紅細胞進入血竇後，內皮細胞即收縮而使血竇孔閉合。低氧狀態下可以引起骨髓竇壁的擴張和血流量增加，外周血中偶爾見少量有核紅細胞逸出。

7.紅細胞破壞正常的紅細胞生存時間為100～130天。因此體內紅細胞每天1/120被破壞，6.25g血紅蛋白分解，同時又有相應量紅細胞及血紅蛋白的生成，以保持體內紅細胞數量的動態平衡紅細胞的生理破壞主要由於衰老所致。紅細胞衰老時，紅細胞內己糖激酶、磷酸葡萄糖異構酶等逐漸失去活力，使依賴這些酶的代謝過程減弱。紅細胞存活60天后三磷腺苷(ATP)含量開始降低因而導致能量代謝的障礙。衰老紅細胞滲透脆性增加，可變形性減少在形態上逐漸由盤形變成球形。這些衰老的紅細胞在血循環中受血流的衝擊或紅細胞受機械性損傷而發生破碎，最後被單核巨噬細胞或中性粒細胞吞噬或由於各種因素使紅細胞膜受損失滲透性改變而引起紅細胞溶解。正常時，衰老的紅細胞約10%在血管內被破壞，其中脾臟起著重要的作用。除脾臟外，肝臟也是破壞紅細胞的主要場所之一。其他器官中的單核巨噬細胞也有清除異常紅細胞的能力，但效率較小。

8.紅細胞的生成調節在生理情況下，循環紅細胞的總量通過對紅細胞生成速率的反饋調節而維持衡定，在造血幹細胞到成熟紅細胞之間，構成了互相聯繫、互相制約的一個複雜的動態平衡。在紅細胞生成中，紅細胞生成素起著重要的作用。紅細胞生成素(erythropoietin，簡稱EP)為分子量6萬～7萬的糖蛋白。在血清蛋白電泳中，EP位於α球蛋白的區帶上EP對紅細胞造血的作用主要是：①刺激前期紅系定向幹細胞的增殖；②促紅系定向幹細胞向原紅細胞分化；③刺激骨髓幼稚紅細胞增殖這3個作用均受上述過程終末產物的負反饋制約。雄激素可刺激EP的產生增多，並刺激正鐵血紅素合成，同時有增加EP敏感細胞數目的作用，促使G0期的CFU-S進入DNA合成期的作用。此外，也可直接作用於紅細胞生成。大劑量的雌激素有抑制EP生成的作用。雌激素可能通過減低造血幹細胞對EP的反應抑制紅細胞的生成。

一般認為初抵高原時紅細胞增多與脾臟收縮、釋放出儲存的紅細胞至外周血液中有關。久居高原紅細胞增多與高原地區氧壓減低、處於缺氧狀態，以及與下列因素有關：

(1)紅細胞2，3-二磷酸甘油酸水平增加：氧解離曲線右移，可使動脈血氧飽和度減低，有利於血液向組織釋放氧。

(2)血漿及尿中紅細胞生成素水平增加：使血漿鐵更新率增高網織紅細胞增多，紅細胞容量與血容量增加。

(3)過多的抗利尿激素及腎上腺皮質激素分泌減退，恢復至正常水平。

(4)骨髓中紅細胞生成增多：以代償缺氧的一種適應機制，以增加攜氧能力保證組織對氧的需要。

但紅細胞增多有一定生理範圍，過度增生可引起血容量增加、血漿容量相對減少血液黏度增加血流緩慢。這些情況又使血液氧合作用減少組織缺氧，心臟負擔增加，由生理反應轉為病理狀態。在慢性缺氧環境中，動脈血氧飽和度下降，又可刺激紅細胞生成素大量生成，使紅細胞過度增生，又使紅細胞內2，3-二磷酸甘油酸過量增加，使肺部攝氧困難，動脈血氧飽和度進一步下降，形成惡性循環，終於發展為本病。

臨床表現

1.紅細胞增多的表現常見的症狀有頭暈、頭脹、頭疼、乏力、心悸、失眠、眼花怕熱出汗等；有時有心絞痛，面部、手指、唇及耳廓呈暗紅色到發紺，黏膜及眼結膜充血與血管擴張。

2.原發病的症狀和體徵。

診斷

根據病史有原發病的表現，體格檢查實驗室資料及紅細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容增加，紅細胞容量高於正常，紅細胞生成素增加或正常，排除原發性紅細胞增多症即可診斷。

鑑別診斷

主要與真性紅細胞增多症及相對性紅細胞增多症相鑑別。

疾病檢查

實驗室檢查

1.外周血血紅蛋白、紅細胞計數、血細胞比容、紅細胞容量高於正常，但白細胞及血小板計數一般正常。

2.動脈血氧飽和度在心肺疾患等可引起降低，而在腫瘤病人則正常。

3.紅細胞容量測定增加，血漿容量減少或正常。

4.維生素B12的測定血清中的定量增多或正常。

5.中性鹼性磷酸(NAP)正常

其它輔助檢查

1.組胺水平測定組胺不增高。

2.染色體檢測繼發性紅細胞增多症一般無染色體異常。

3.造血幹細胞培養繼發性紅細胞增多症無自發性造血幹細胞集落形成。

4.血清紅細胞生成素的測定(EPO)在繼發性紅細胞增多症的病人由於動脈中血氧低通常EPO水平增高；或繼發於惡性腫瘤，如肝癌或腎癌可引起異常紅細胞生成素增加。

治療

基本治療

1.原則上是治療原發病根據原發病治癒後，繼發性紅細胞增多症應隨之消失。

2.去除能夠引起或加重紅細胞增多的因素。

3.必要時可採用靜脈放血。

特殊療法

1、藥物療法由於年齡、體質不同需遵醫生用藥之外，可配合服用羚羊粉和牡蠣。

（1）羚羊粉，每日服用0.5克，用以消除體內病毒，淨化血液。

（2）牡蠣，每日以30克開水沖泡代茶飲用。牡蠣藥性鹹，微寒，能斂陰、潛陽、止汗，軟堅散結。現代藥理研究牡蠣有抗癌作用。

飲食療法

（1）食用仙人掌。仙人掌藥性苦寒，能行氣活血，清熱解毒，對熱毒血淤，脈絡不通，有明顯療效。食用方法：取仙人掌一枚，將刺剝去，洗淨後剁碎，取雞蛋1枚，去殼與仙人掌攪拌均勻，炒熟食用。用後大便次數可能增多，但每日不超過3次為度。

（2）食用黑木耳。黑木耳藥性甘平，富含碳水化合物、無機鹽、硫、鎂以及維生素B，有滋陰生津，活血抗癌的功效，能稀釋血小板凝聚，降低血液粘稠度。

（3）生吃白蘿蔔。白蘿蔔含有豐富的木質素，能提高巨噬細胞的活動能力，吞噬突變的細胞，增強體內免疫力。