《組蛋白去甲基化酶LSD1功能的進一步研究》是依託山東大學，由王艷擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：組蛋白去甲基化酶LSD1功能的進一步研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：王艷
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
LSD1是第一個被人們所發現的組蛋白去甲基化酶,並廣泛參與基因的轉錄調控。LSD1多存在於HDAC複合體中發揮轉錄抑制作用。Sin3/HDAC複合體、NuRD複合體和CoREST/HDAC複合體是目前公認的三種HDAC複合體的類型。目前已經發現LSD1是CoREST/HDAC與NuRD複合體的內在亞基，那么LSD1究竟會不會參與Sin3/HDAC複合體並與其協同發揮轉錄抑制的作用呢？初步研究結果表明，LSD1與Sin3/HDAC複合體的特異性亞基mSin3A和SAP30相互作用並可共定位。本研究旨在此工作基礎上探索LSD1與Sin3/HDAC組蛋白去乙醯化酶複合體之間的相互作用，找到受其調控的特異靶基因，進而揭示其的生理病理學功能及其是否在腫瘤發生髮展中扮演關鍵性角色。本項目對於研究表觀遺傳學因子的分子機制以及表觀遺傳學因素在癌症中的作用具有非常重要的意義。
結題摘要
1. 泛素E3連線酶Cullin4B-DDB1-ROC1（CRL4B）複合體參與表觀遺傳轉錄調控機制的研究：這一研究結果發表在2012年的《Cancer Cell》上，IF：26.566。該研究首次報導組CRL4B可以與組蛋白H3K27三甲基化酶PRC2複合體相互作用，通過催化組蛋白H2AK119的單泛素化招募PRC2複合體協同轉錄抑制。ChIP-on-chip實驗結果發現，CRL4B與PRC2共同抑制一系列腫瘤抑制因子，如p16, PTEN, AXIN1, TSC1等。CUL4B可以顯著促進細胞周期，克隆形成，以及裸鼠成瘤，並在人食管癌癌灶中的轉錄水平明顯高於癌旁組織。我們的研究表明CUL4B是一個新的轉錄共抑制因子，通過組成CRL4B複合體催化H2AK119ub1而促進PRC2的轉錄抑制作用，提出一種組蛋白泛素化修飾與組蛋白甲基化修飾相互作用的全新的分子機制。此機制在對認識表觀遺傳調控的分子機制具有開創性的理論意義。 2. 神經變性病相關的TDP-43與脆性X腦發育遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）和Staufen （STAU1）蛋白質相互作用在神經細胞中調控SIRT1的轉錄：相關成果發表在2012年的《Journal of Biological Chemistry》上，IF：4.773。該研究首次鑑定出TDP-43可以與脆性X腦發育遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）和Staufen （STAU1）蛋白質形成TDP-43/ FMRP/ STAU1功能複合體，調控包括Sirtuin （SIRT1）在內的多個具有重要功能的基因。更進一步通過RNA免疫共沉澱（RNA-immunoprecipitation, RIP）和RNA pull-down實驗分析表明，TDP-43/ FMRP/ STAU1特異地結合於SIRT1 mRNA 的3’UTR而保護SIRT1 mRNA 的穩定，從而保護神經元的DNA免於損害。本研究結果揭示了TDP-43發揮細胞功能的分子機制，且進一步闡明了TDP-43在神經變性病中的分子機制。
