《組蛋白H3K36去甲基化酶的結構生物學研究》是依託中國科學技術大學，由臧建業擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白H3K36去甲基化酶的結構生物學研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：臧建業
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組蛋白H3K36去甲基化酶參與調控基因轉錄、細胞凋亡、DNA損傷修復、胚胎髮育等多種複雜生物學過程。組蛋白H3K36去甲基化酶的功能異常可以導致包括癌症、骨骼發育異常等多種疾病，是治療這些疾病的新藥開發的靶標，其特異性抑制劑的篩選和改造，將為新藥開發提供有效的線索，對組蛋白H3K36去甲基化酶底物識別機理的結構生物學研究是實現這一目標的重要途徑。本項目通過測定2-3個組蛋白H3K36去甲基化酶的單體及其與底物複合物的結構，分析組蛋白H3K36去甲基化酶與底物特異性相互作用的結構基礎，結合其它生物化學和分子生物學的實驗研究，闡明組蛋白H3K36去甲基化酶的底物特異性和底物甲基化狀態選擇性的分子機理，同時根據測定的酶的結構開展抑制劑虛擬篩選和實驗驗證工作，爭取獲得1-2個組蛋白H3K36去甲基化酶特異性的抑制劑，並發表3-5篇高水平SCI論文。
結題摘要
組蛋白H3K36去甲基化酶參與調控基因轉錄、細胞凋亡、DNA 損傷修復、胚胎髮育等多種複雜生物學過程。組蛋白H3K36 去甲基化酶的功能異常可以導致包括癌症、骨骼發育異常等多種疾病，是治療這些疾病的新藥開發的靶標，其特異性抑制劑的篩選和改造， 將為新藥開發提供有效的線索，對組蛋白H3K36 去甲基化酶底物識別機理的結構生物學研究是實現這一目標的重要途徑。本項目計畫測定2-3 個組蛋白H3K36 去甲基化酶的單體及其與底物複合物的結構，發表3-5 篇高水平SCI 論文。 在本項目獲得資助期間，我們測定了JMJD5的催化結構與抑制劑NOG的複合物結構，發現JMJD5在晶體中形成二聚體結構， 抑制劑NOG在催化活性中心與鎳離子配位。我們測定了人源NO66的四聚體結構，發現在NO66的單體結構中有一個伸出球狀結構域的hinge domain的結構。相鄰分子的hinge domain相互作用形成了NO66四聚體的相互作用界面I。我們完成了NO66與成骨細胞特異性轉錄因子Osx的相互作用研究，發現NO66 與Osx相互作用的位點位於相互作用界面I。此外，我們還驗證了NO66的羥化酶活性，發現寡聚化狀態使其活性增強。我們完成了NO66四聚體與其底物Rpl8多肽的複合物結構測定以及NO66突變體M2的二聚體結構測定。通過結構分析和生化實驗，鑑定了NO66特異識別的底物序列“NHXH”，並通過BLAST搜尋發現了NO66可能識別的潛在底物。項目資助期間，發表標註資助號的SCI論文11 篇，項目負責人均為通訊作者；與多個實驗室開展合作研究，促進研究工作的進展；有4名碩士畢業，獲得碩士學位，11名博士畢業，獲得博士學位。如上所述，我們按照計畫，圓滿地完成了相應的研究任務。
