《組蛋白H3K4去甲基化酶KDM5A在先天性心臟病中的作用研究》是依託中南大學，由譚志平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白H3K4去甲基化酶KDM5A在先天性心臟病中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚志平
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
先天性心臟病(CHD)是最常見的出生缺陷。近年來，表觀遺傳學在CHD發病機制中的研究逐漸興起。得益於全外顯子測序和晶片技術的套用，多個新鑑定的CHD 綜合徵致病基因涉及組蛋白表觀遺傳學修飾。本小組前期採用SNP-array晶片技術對綜合徵型CHD進行研究，在一例CHD合併多指患者中鑑定到包含組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM5A/JARID1的12p13.33微重複，這一發現尚未見文獻報導。推測KDM5A過表達可能破壞組蛋白甲基化平衡狀態，影響心臟發育關鍵基因的轉錄調控，進而影響原始心肌細胞的增殖和分化，導致CHD的發生。為證實這一假說，我們將以斑馬魚為模式生物，利用SNP-array、IP、ChIP-seq以及mRNA顯微注射等技術，從群體-個體-分子-模式生物四個層次，探索KDM5A與CHD關係。本課題有可能鑑定新的CHD致病基因並報導一類新綜合徵，同時從新的視角闡明CHD發生的分子機制。
結題摘要
近年來，表觀遺傳學在CHD 發病機制中的研究逐漸興起。得益於全外顯子測序和晶片技術的套用，多個新鑑定的CHD 綜合徵致病基因涉及組蛋白表觀遺傳學修飾。本小組前期採用SNP-array 晶片技術對綜合徵型CHD 進行研究，在一例CHD 合併多指患者中鑑定到包含組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM5A/JARID1 的12p13.33 微重複，進一步對蒐集的56例綜合徵型CHD晶片分析沒有發現新的與KDM5A相關的微缺失或微重複，但利用高通量測序的靶向測序技術，在排除致病性CNV的CHD患者中鑑定出3例KDM5A變異（p.H808Q,、p.V1047和p.K1680E），突變體的功能及其致病原因尚待新的研究證實。另外，我們報導了4例新的致病性CNVs。這些CNVs分別包含如BMPR1A、SKI、NFIX等基因。通過CRISPR/Cas9技術我們構建了KDMA5A突變體敲入斑馬魚，發現突變成魚心功能確實降低。同時我們利用質譜技術探索了KDMA5A的相互作用蛋白，從分子水平探索其原始心肌細胞的增殖和分化導致CHD發生的可能性。我們的研究證實過多表達的KDM5A影響成魚心臟功能。
