《腫瘤抑制因子ZMYND8參與腫瘤抑制的結構與分子機制研究》是依託清華大學，由李元元擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤抑制因子ZMYND8參與腫瘤抑制的結構與分子機制研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：李元元
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鋅指-MYND結構域包含蛋白8(ZMYND8)，又叫激活的蛋白激酶C受體7(RACK7)，是含有大約1200個胺基酸殘基的表觀遺傳調控因子，具有異染色質靶向的染色質重塑和轉錄調控功能。近年來發現ZMYND8是眾多關鍵蛋白複合物，包括染色質重塑及轉錄因子共調控複合物的核心組分，在肌肉分化、眾多癌症和腫瘤的發生、發展過程中發揮轉錄共抑制、或轉錄共激活作用。目前ZMYND8及其相關複合物的結構生物學研究未見報導，這阻礙了人們對這一關鍵表觀遺傳調控因子作用機制的深入理解和靶向藥物的開發。本項目計畫以生物大分子晶體學為主要研究手段，與生物物理與生物化學、表觀遺傳學研究手段相結合，開展ZMYND8蛋白及其與組蛋白、雌激素受體、組蛋白去甲基化酶，以及染色質重塑因子等複合物結構與功能的研究，從分子水平闡明ZMYND8在發育、癌症與腫瘤等疾病發生、發展中的作用機理，為ZMYND8靶向藥物的開發奠定基礎。
結題摘要
鋅指-MYND結構域包含蛋白8(ZMYND8)，又名激活的蛋白激酶C受體7(RACK7)，N端包含串聯的PHD鋅指、Bromo和PWWP串聯結構域,具有異染色質靶向的染色質重塑和轉錄調控功能。近年來發現ZMYND8是眾多關鍵蛋白複合物(包括染色質重塑及轉錄因子共調控複合物)的核心組分，在肌肉分化、眾多癌症和腫瘤的發生、發展過程中發揮轉錄共抑制、或轉錄共激活作用。本研究之前ZMYND8及其相關複合物的結構生物學研究未見報導，這阻礙了人們對這一關鍵表觀遺傳調控因子作用機制的深入理解。本項目以生物大分子晶體學為主要研究手段，與生物物理、生物化學、表觀遺傳學研究手段相結合，開展了ZMYND8蛋白及其與組蛋白、組蛋白去甲基化酶等複合物結構與功能的研究。本研究發現，ZMYND8通過其串聯PHD鋅指與溴域(簡稱PHD/Bromo)結構域協同識別組蛋白修飾，其C端MYND結構域與組蛋白H3K4去甲基化酶JARID1D(又名KDM5D和SMCY)直接互作，作為轉錄共抑制因子調控前列腺癌遷移相關基因表達。綜上，該研究表明ZMYND8可以通過對組蛋白雙重修飾的識別靶向腫瘤遷移相關基因轉錄調控區，並通過招募組蛋白去甲基化酶JARID1D維持一個轉錄抑制的染色質狀態，進而協同抑制腫瘤細胞轉移，從分子水平闡明了ZMYND8在抑制前列腺癌發生、發展中的作用機理，為ZMYND8靶向藥物的開發奠定了基礎。
