《細胞非自主調節與帕金森病的機制》是依託中南大學，由張灼華擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：細胞非自主調節與帕金森病的機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：張灼華
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
帕金森病（PD）是發病率最高的運動障礙神經變性疾病。目前，沒有任何藥物能阻止PD病理進程和治癒該病。我們的前期研究用RNAi特異性抑制自噬調節基因dAtg5和dAtg12在果蠅中樞多巴胺能（DA）神經元中的表達。這些果蠅表現異常翼姿勢，壽命變短，爬行能力下降，和DA神經元丟失等類帕金森病症狀。出乎意料的是這些果蠅不僅在大腦的神經元，而且在遠端外圍組織，呈現線粒體異常。這一研究表明，中樞DA神經細胞通過細胞非自主機制調節外周組織中線粒體穩態。我們的研究假設是DA神經元通過細胞非自主機制調節外圍組織的線粒體穩態。這一調節的異常是構成PD發病的重要機制之一。本課題中，我們將開展如下研究：研究DA神經元對外周細胞線粒體穩態的細胞非自主調節在小鼠和PD病人中的作用；發現和鑑定這一調節機制的分子基礎。成功完成這一研究將開闢PD病理機制研究的新領域，加速人類對神經變性疾病的認識。
結題摘要
帕金森病（PD）是發病率最高的運動障礙神經變性疾病。目前，沒有任何藥物能阻止PD病理進程和治癒該病。我們的前期研究用RNAi特異性抑制自噬調節基因dAtg5和dAtg12在果蠅中樞多巴胺能（DA）神經元中的表達。這些果蠅表現異常翼姿勢，壽命變短，爬行能力下降，和DA神經元丟失等類帕金森病症狀。出乎意料的是這些果蠅不僅在大腦的神經元，而且在遠端外圍組織，呈現線粒體異常。這一研究表明，中樞DA神經細胞通過細胞非自主機制調節外周組織中線粒體穩態。本項目的工作假設是，中樞神經系統的多巴胺神經元通過細胞非自主性機制調控外周組織細胞，特別是骨骼肌細胞中的線粒體穩態。多巴胺神經元的變性破壞這種穩態，最終導致PD 的發生。主要研究內容是，研究小鼠DA神經元對外周組織細胞中線粒體穩態的調節機制；系統分析帕金森病患者骨骼肌細胞中線粒體的結構和功能；利用果蠅遺傳學篩選發現和鑑定多巴胺神經元通過細胞非自主機制調節外周組織線粒體穩態的分子和信號通路。在本項目的資助下，我們的研究發現小鼠多巴胺能神經元特異性敲除自噬相關基因導致肌肉線粒體異常；利用dAtg5或dAtg12干擾果蠅所致表型，篩選發現TBC1d15-17基因可能參與調控自噬缺陷所致的肌肉線粒體功能損傷；在進行自噬介導的非自主性調節的研究中，我們還意外地發現，線粒體動力相關蛋白Drp1的S616位點的磷酸化介導PINK1 缺陷所致線粒體功能紊亂，且不依賴於自噬。更重要的是，在PINK1突變的帕金森病人和部分散發帕金森病人中也發現了Drp1 S616磷酸化水平降低。同時也發現線粒體自噬相關蛋白BNIP3可以影響PINK1線粒體定位調控線粒體自噬。我們也證實PD另一個致病基因ATP13A2通過影響自噬泡和溶酶體融合導致自噬流受阻，從而引起受損線粒體、和蛋白降解異常。這些發現擴增了對帕金森病的分子病理機制的認識，也為利用Drp1S616作為潛在診斷分子標誌物提供了實驗依據。本項目資助下，發表論文6篇（Hum Mol Genet., 2015; J Biol Chem., 2016a; J Biol Chem., 2016b; J Genet Genomics., 2016; Hum Genet., 2018; J Cell Biol. 2018）, 申報國際專利一項。培養博士研究生4人，碩士研究6人，博士後2名，青年教師1名。
