帕金森病遺傳與環境因素對小膠質細胞的激活及機制

《帕金森病遺傳與環境因素對小膠質細胞的激活及機制》是依託蘇州大學，由王光輝擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：帕金森病遺傳與環境因素對小膠質細胞的激活及機制
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：王光輝
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

在帕金森病（PD）患者，無論是遺傳性和散發性，腦中均有膠質細胞的激活和炎症因子表達的增加，但觸發小膠質細胞激活炎症反應的分子機制以及遺傳與環境如何互作對其影響依然不明。我們在以往研究中發現，遺傳因素park13基因產物（OMI）和環境因素魚藤酮均可通過MAPK通路激活小膠質細胞，引起炎症因子的產生。本項目擬運用生物化學、細胞生物學和動物模型，研究環境因素（MPTP及魚藤酮）和遺傳因素（OMI）對MAPK及NF-κB信號通路的作用及其激活小膠質細胞機制，觀察MAPK及NF-κB與PD炎症反應在模型動物損傷腦區的關聯性；並研究小膠質細胞-星形膠質細胞在炎症反應中的作用及其對多巴胺能神經元死亡的影響並，探討神經元-膠質細胞互作在PD發生中的作用。通過項目實施，闡明PD炎症發生中小膠質細胞激活與MAPK-NF-κB信號通路的調節機制。

結題摘要

帕金森病的神經炎症與疾病的病理和病程密切相關。本項目研究利用體外細胞模型和體內動物模型，探索了小膠質細胞激活的信號通路，並運用模型動物，對小膠質細胞的在體作用進行了研究，發現並運用一些化合物進行干預保護。 我們發現環境因素（如使用LPS作為模型藥物，或遺傳因素TDP-43和Omi等）作用於mTOR激酶通路，同時也可作用於ERK和GSK-3beta等信號通路，促進炎症因子產生。小分子化合物或降低線粒體能量代謝藥物可有效抑制通過抑制激酶信號通路或者作用於能量代謝，抑制小膠質細胞激活，保護多巴胺能神經元（Cell Death Dis，2015，2017； Front Cell Neurosci，2018）。線粒體的損傷會引起多巴胺能神經元損傷，同時激活小膠質細胞，這一過程中線粒體及線粒體蛋白也參與了炎症激活，從而參與帕金森病病理過程。我們鑑定了新的促進線粒體選擇性自噬的分子-Nix（bnip3）為parkin的下游底物，該底物對損傷線粒體的自噬降解至關重要（Hum Mol Genet，2015）。另外我們還發現了TDP-43對自噬調控的分子機制（EMBO J，2016）及帕金森病遺傳因素Omi調控線粒體生物合成的分子機制（Cell Death Dis，2014）。 通過上述研究，我們探索了小膠質細胞激活對多巴胺能神經元的損傷機制和通過抑制小膠質細胞激活對多巴胺能神經元的保護作用，為闡述兩者之間的相互作用對神經炎症發生的影響機制提供了新的證據。本項目實施階段，共發表署項目號通訊作者論文20篇。其中2016年發表在EMBO J上的論文被列為封面論文，並被專題評述。申請專利1項。依託該項目，培養博士後3人、博士生6人及碩士生8人。獲教育部自然科學二等獎（2014，排名第二）和獲蘇州市科學技術進步獎一等獎（2017，排名第二）。