《JNK介導帕金森病神經炎症發生的亞型作用及其機制》是依託中山大學，由黃巧瑩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：JNK介導帕金森病神經炎症發生的亞型作用及其機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃巧瑩
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
帕金森病（PD）的發病本質是中腦黑質多巴胺（DA）神經元死亡，目前尚無有效的神經保護手段。神經炎症是DA神經元進行性死亡的重要原因。我們和其他實驗室已證明JNK是介導DA神經元死亡的關鍵激酶。我們在PD小鼠模型中進一步發現：JNK主要在DA神經元內激活；JNK三個亞型（JNK1、JNK2、JNK3）分別全身敲除均抑制黑質局部神經炎症發生；JNK下游轉錄因子ATF2介導DA神經元死亡（Exp Neurol 2016第一作者）但不調控神經炎症。那么，關鍵問題是：是否DA神經元內的JNK介導神經炎症發生？哪個JNK亞型起關鍵作用？此過程是否下游轉錄因子c-Jun依賴、通過轉錄上調MMP3所介導？本項目擬採用DA神經元選擇性的JNK各亞型及c-Jun基因敲除小鼠進行研究以回答這些問題，為闡明JNK介導神經炎症的機制、解析DA神經元損傷/死亡與神經炎症的關係、確立JNK為PD治療靶標提供科學依據。
結題摘要
帕金森病(PD)的重要病理特徵是黑質多巴胺能(DA)神經元死亡，伴隨腦內神經炎症的發生。我們的前期研究證明JNK是介導神經元死亡的關鍵激酶，並觀察到：JNK各亞型全身敲除均可顯著抑制PD小鼠黑質局部炎症的發生，且JNK及其下游轉錄因子c-Jun主要在DA神經元激活，提出DA神經元內JNK以細胞非自主形式調控神經炎症發生的科學假說。針對此科學假說及項目的研究目標，我們按計畫獲得了JNK三個亞型及c-Jun的DA神經元特異條件性敲除鼠，利用MPTP誘導的PD小鼠模型：（1）證實了DA神經元JNK3介導死亡(JNK1、JNK2不介導)；（2）證明了DA神經元中JNK三個亞型均不參與調控神經炎症的發生；（3）獲得了DA神經元中c-Jun促進PD小鼠神經退化的可靠證據；（4）闡明了DA神經元中c-Jun通過轉錄激活BH3-only促凋亡蛋白Bim介導神經元死亡；（5）發現轉錄因子Egr-1在MPTP造模早期在黑質星形膠質細胞轉錄上調並介導神經炎症的發生和DA神經元胞體丟失；（6）觀察到基質金屬蛋白酶MMP-3 (可能的c-Jun靶基因)在MPTP模型中表達上調，定位於星形膠質細胞而非DA神經元；（7）發現DA神經元內GSK-3β介導神經元死亡且以細胞非自主形式調控小膠質細胞激活。在本項目的資助下，我們完成了申請書中的全部研究內容，在體準確闡明了DA神經元內JNK3/c-Jun/Bim通路介導PD模型神經元死亡，證明了DA神經元內JNK各亞型不參與細胞非自主調控膠質細胞活化，發現Egr-1在星形膠質細胞中激活並介導PD神經炎症發生和神經元死亡，為尋找和確立PD神經保護治療靶點提供了思路和線索。
