《神經元凋亡時GSK-3/Egr-1上調PUMA的作用及其機制》是依託中山大學，由馬珊珊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：神經元凋亡時GSK-3/Egr-1上調PUMA的作用及其機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馬珊珊
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
GSK-3是促神經元凋亡的關鍵激酶，然而其促凋亡底物不清楚。儘管文獻報導: GSK-3通過激活p53上調PUMA促凋亡，但我們用p53敲除鼠觀察到：神經元凋亡時GSK-3通過一種新的、p53非依賴機制介導PUMA上調。進一步分析發現puma啟動子包含一個經典的Egr-1結合位點 (-104至-95 bp)；抑制Egr-1，PUMA表達下調；負顯性Egr-1抑制PUMA 啟動子驅動的報告基因；提示Egr-1介導PUMA表達。進一步結果顯示，GSK-3抑制劑抑制Egr-1 mRNA、蛋白及轉錄活性。由此，我們提出假設：神經元凋亡時，GSK-3通過Egr-1，而非p53，介導PUMA轉錄上調。本項目擬採用腺病毒干擾、EMSA和CHIP等方法，旨在獲得GSK-3通過Egr-1介導PUMA上調的可靠證據，闡明PUMA上調新機制、確立GSK-3促凋亡新底物，為尋找神經退行性疾病治療新靶點提供科學依據。
結題摘要
帕金森病的主要病理特徵是黑質緻密部多巴胺能神經元進行性死亡，神經炎症在其中發揮重要作用。Egr-1是一個鋅指蛋白轉錄因子，已報導既參與神經元死亡又參與炎症反應。但Egr-1是否在PD病程中發揮作用，目前尚無人研究。通過利用神經毒素MPTP誘導的小鼠帕金森病模型，我們首次發現，Egr-1在模型極早期選擇性在黑質緻密部上調。原位免疫螢光結果顯示，Egr-1主要在黑質AldoC陽性的原生質型星形膠質細胞核內上調。基因敲除Egr-1或使用Egr-1抑制劑Mithramycin A顯著的抑制小膠質細胞和星形膠質細胞激活、炎症因子表達及多巴胺神經元的死亡。本研究說明PD模型中Egr-1的上調促進神經炎症產生及多巴胺神經元退化，並提示星形膠質細胞的Egr-1可能在炎症反應中起關鍵作用。
