《調控表達MANF治療帕金森病的作用及機制研究》是依託同濟大學，由靳令經擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調控表達MANF治療帕金森病的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：靳令經
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
中腦星形膠質細胞源性神經營養因子(MANF)是多巴胺能神經元新型高選擇性神經營養因子，在低濃度時即具有較其它膠質細胞源性和腦源性神經生長因子更強的神經保護及促神經修復作用。MANF不透血腦屏障，因而限制了其在臨床上的套用。實現MANF在腦內的可調控表達對於帕金森病的臨床治療具有重要的科學意義。本項目以我們前期構建的可持續表達MANF的AAV-MANF質粒和受雷帕黴素誘導調控的重組AAV-MANF表達系統為基礎，以MANF在體內和體外對多巴胺能神經元的保護作用研究為主線，闡明調控表達MANF對帕金森病動物模型的保護效果及其對小膠質細胞、線粒體功能和凋亡相關蛋白的影響，探討上調MANF表達對α-synuclein異常聚集的影響，為揭示MANF對帕金森病的治療作用及相關機制奠定基礎。
結題摘要
中腦星形膠質細胞源性神經生長因子(MANF) 是多巴胺能神經元新型高選擇性神經營養因子,在低濃度時即具有較其他膠質細胞源性和腦源性神經生長因子更強的神經保護作用及促神經修復作用。本項目通過構建可持續表達MANF的AAV-MANF質粒和受雷帕黴素誘導調控的重組AAV-MANF表達系統為基礎，以MANF在體內和體外對多巴胺能神經元的保護作用研究為主線，闡明了調控表達MANF對帕金森病動物模型的保護效果及其對多巴胺能神經元的及其SHSY-5Y細胞的保護作用，與上調Grp-78、HSP70表達有關；同時闡明了MANF的自噬調節作用與AMPK/mTOR通路有關；MANF可通過PI3K/AKT/GSK3β通路上調Nrf2的表達及核內轉移對抗6-OHDA誘導的SH-SY5Y細胞死亡。本項目設計出雷帕黴素誘導型AAV-MANF載體（AAV-TAR-BiDi-Ci-MANF），通過雷帕黴素的誘導，可對導入腦細胞內MANF基因的表達進行有效調控，從而克服了MANF作為新型多巴胺能神經特異性營養因子，因不能透過血腦屏障而限制其在臨床上套用的弊端。
