細胞周期抑制因子p27對腫瘤免疫反應的影響及作用機制

細胞周期抑制因子p27對腫瘤免疫反應的影響及作用機制

《細胞周期抑制因子p27對腫瘤免疫反應的影響及作用機制》是依託華中科技大學,由李樂群擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:細胞周期抑制因子p27對腫瘤免疫反應的影響及作用機制
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:李樂群
  • 依託單位:華中科技大學
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是腫瘤細胞在缺少協同激活因子表達的同時卻表達高水平的協同抑制因子從而導致免疫耐受。如何調節T細胞使它們在腫瘤微環境下抵制免疫耐受,增強抗腫瘤免疫反應.是當前腫瘤免疫領域所要解決的關鍵問題,也是本項目擬解決的問題。細胞周期調控因子p27蛋白阻斷細胞增殖反應,是T細胞的免疫耐受過程中的重要環節。p27蛋白缺失的CD4+T細胞對CD28協同激活信號的需求降低,能夠抵抗由阻斷CD28信號通路引起的免疫耐受。我們最近的研究表明p27基因缺陷的CD8+T細胞在受到同種異體抗原刺激時,活化和增殖較野生型細胞顯著增加。我們推測p27基因缺陷的CD8+T細胞在體內能有效地抵抗腫瘤免疫耐受環境的影響,殺傷腫瘤細胞。我們擬利用體外和動物體內實驗檢測p27基因缺陷對CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫反應,並對p27蛋白調節免疫反應的分子機制加以研究,為腫瘤免疫治療提供新方案及理論依據。

結題摘要

項目背景:T細胞受到抗原刺激後的細胞增殖反應是T細胞功能成熟和形成記憶細胞所需要的過程。p27抑制CDK的活性從而阻斷T細胞的增殖反應。我們提出的科學問題是能否通過基因調控p27在T細胞中的表達從而在一定程度上影響T細胞的抗腫瘤免疫作用。經典評估抗腫瘤免疫反應至少包括細胞增殖和產生效應分子IFN-g這兩個功能,兩者在抗腫瘤中起到的作用是否有差異。 研究內容: 1. 腫瘤細胞能否誘導腫瘤抗原特異性p27基因缺陷的CD8+ T細胞分化為殺傷細胞。 2. 過繼轉移腫瘤抗原特異性p27基因缺陷的CD8+T細胞能否抑制腫瘤生長。 3. 腫瘤浸潤T細胞增殖和分泌IFN-g功能之間的相互關係及其臨床意義。 4. IFN-g對肺癌細胞生物學特徵的影響及其作用機制。 主要結果: 1. 腫瘤細胞激活p27基因缺陷CD8+T細胞,表現為誘導這些T細胞表達CD25和發生細胞增殖反應。但是腫瘤細胞不能有效刺激p27基因缺陷CD8+T細胞產生IFN-g並分化為殺傷性T細胞。 2. 過繼轉移腫瘤抗原特異性p27基因缺陷的CD8+T細胞到腫瘤宿主體內顯著抑制腫瘤生長,提示T細胞增殖能力在抗腫瘤免疫應答中起到重要作用。 3. 肺癌組織浸潤T細胞表型和細胞功能密切相關。腫瘤浸潤CD103+T細胞增殖能力強於CD103-T細胞,但是產生IFN-g的能力低下。CD103+T細胞在腫瘤組織中密度高的患者預後較好。PD-1抑制劑有效提高CD103+ T 細胞產生IFN-g的能力。另一類腫瘤浸潤T細胞表達CD57, 產生IFN-g的能力高於CD57-T細胞,但兩類細胞增殖功能沒有顯著差別。腫瘤組織高密度CD57+T細胞和不良預後相關。CD57+T細胞對PD-1抑制劑不敏感。綜上所述,腫瘤浸潤T細胞的細胞增殖而不是產生IFN-g的功能是決定患者預後,甚至免疫檢查點抑制劑治療療效的關鍵因素。 4. IFN-g抑制腫瘤細胞增殖,但也引發適應性腫瘤免疫逃逸。IFN-g激活的STAT1和AKT都參與調控PD-L 1的表達。抑制PI3K-AKT通路可能會提高IFN-g的抗腫瘤作用。 科學意義:調控p27在T細胞中的表達可以影響T細胞的抗腫瘤作用。腫瘤浸潤T細胞的細胞增殖而不是產生IFN-g的功能是決定患者預後,甚至PD-1抑制劑治療療效的關鍵因素。我們的研究結果為免疫治療提供了新思路。

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