《Erbin介導細胞周期異常與腫瘤發生的關係》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由錢露擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Erbin介導細胞周期異常與腫瘤發生的關係
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：錢露
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Erbin是2000年發現的ErbB2結合蛋白，屬LAP家族新成員。它定位於基底膜，調控上皮細胞間連線、維持細胞極性；並作為支架蛋白，在特定條件下,負調控Ras/Raf/ERK，TGFβ-Smads，Nod2/NF-κB細胞信號通路。我們前期研究首次揭示了Erbin有絲分裂依賴的亞細胞動態定位特徵和磷酸化修飾現象，提示Erbin在細胞周期中的新功能。初步發現Erbin調節CDKI分子p21和p27的表達，影響細胞G1/S轉換；並初步證實Erbin是新的PLK1激酶底物。本項目擬進一步揭示Erbin調控p21和p27表達的分子機制、分析Erbin磷酸化位點、闡明磷酸化Erbin對細胞有絲分裂的調控環節；在此基礎上，探討Erbin介導細胞周期異常與腫瘤發生的關係，希冀鑑定Erbin作為新的抑癌基因的可能性。
結題摘要
Erbin是一個新的ErbB2結合蛋白，它定位於基底膜，調控上皮細胞間連線、維持細胞極性；並作為支架蛋白，在特定條件下,負調控Ras/Raf/ERK，TGFβ-Smads，Nod2/NF-κB細胞信號通路。文獻提示，細胞極性相關分子與細胞增殖的調控存在某種關聯，可能參與非經典、非細胞自主性的腫瘤抑制機制。本項目揭示細胞極性分子Erbin抑癌分子的新功能，Erbin調控腫瘤細胞G1/S和Mitosis進程。我們研究發現：1、Erbin通過負調控Akt-skp2-p27環路抑制G1/S進程；2、Erbin本身亦受Skp2依賴的E3泛素酶系統調控；提示Erbin在有絲分裂源激活的癌基因Akt-skp2環路中起剎車作用；3、Erbin在M期發生的磷酸化修飾依賴於有絲分裂激酶Plk1；4、證實Erbin通過其C-末端PDZ結構域在細胞進入有絲分裂期時抑制Plk1的活性激活，從而精細地負調控細胞有絲分裂的進入。總之，本課題已有結果證實，極性分子Erbin在腫瘤細胞中的缺失一方面通過促G1/S 加快細胞增殖，另一方面通過Plk1激酶的過度激活導致細胞有絲分裂異常，從而增加細胞基因組的不穩定性。此外我們通過計算機模建，初步確定了Erbin抑制Plk1活性的結構信息。Erbin所調控的兩個分子Skp2和Plk1，是當前最為重要的腫瘤藥靶。毫無疑問，Erbin作為細胞周期的剎車分子，在維持細胞周期正常行進中具有重要作用。本課題從腫瘤細胞周期的視角，揭示了Erbin抑癌基因的功能，並為腫瘤預後和治療提供一個潛在的標誌物。
