《精神分裂症腦網路連線的分子遺傳機制研究》是依託四川大學，由李濤擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：精神分裂症腦網路連線的分子遺傳機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：李濤
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
精神分裂症是臨床常見的重性精神疾病之一，遺傳度高達80%。本研究緊扣精神分裂症遺傳病因這一亟待解決的關鍵問題，順應國際前沿有關複雜性疾病分子遺傳研究的發展趨勢和最新技術發展，擬通過極端性狀樣本選擇方式，提取精神分裂症腦網路連線異常的關鍵特徵作為疾病表型，並採用對全基因組外顯子測序的方法，對病例和對照人群基因組所有蛋白編碼區進行測序分析，並在獨立的大樣本中予以驗證。這種基於精神分裂症常見疾病-常見變異（CD－CV）和常見疾病-少見變異（CD－RV）雙重假設、多學科技術交叉結合的最佳化研究策略，將有望發現和闡明現有全基因組關聯分析（GWAS）方法所不能發現的、基於腦網路連線異常為基礎的精神分裂症相關表型的分子遺傳基礎，特別是少見／罕見功能突變位點的作用。闡明這些位點所編碼蛋白的功能，將為揭示精神分裂症的分子遺傳機制提供新的認識和視野，對開發早期診斷工具和新的治療方法，具有十分重要的作用。
結題摘要
精神分裂症是臨床常見的重性精神疾病之一，遺傳度高達80%。本研究緊扣精神分裂症遺傳病因這一亟待解決的關鍵問題，提取精神分裂症腦網路連線異常的關鍵特徵作為疾病表型，採用全基因組外顯子測序的方法，對病例和對照人群進行分析，旨在發現和闡明基於腦網路連線異常為基礎的精神分裂症相關表型的分子遺傳基礎，特別是少見／罕見功能突變位點的作用。主要研究內容包括：（1）結合腦影像學、神經認知功能檢查等技術手段，收集未治療的首發精神分裂症患者樣本及正常對照，分析精神分裂症的結構和功能神經網路模式和縱向變化特徵，整合構建基於腦網路連線異常為基礎的精神分裂症多模態生物學表型指標。（2）採用外顯子測序技術，對精神分裂症患者和正常對照進行分析，重點是對少見／罕見遺傳基因變異進行分析，並以基於腦神經網路連線異常為基礎的精神分裂症多模態生物學指標作為定性和定量疾病表型進行遺傳統計分析，發現與精神分裂症發病有關的基因功能位點。主要研究結果包括：（1）進一步擴大和完善首發精神分裂症臨床和遺傳資源庫；（2）揭示了精神分裂症的結構和功能神經網路模式和縱向變化特徵，初步構建了基於腦網路連線異常為基礎的精神分裂症多模態生物學表型指標；（3）以基於腦神經網路連線異常為基礎的精神分裂症多模態生物學指標作為定性和定量疾病表型進行遺傳分析，發現包含了有害新異突變的四個基因 (LRP1, MACF1, DICER1 和 ABCA2)是精神分裂症的風險基因，支持精神分裂症的神經發育假說；發現一組稀有突變富集在39個精神分裂症亞組的DNA Repair和Cell Cycle通路，攜帶有稀有突變的精神分裂症患者較之未攜帶稀有突變的患者及正常對照相比，表現出左側海馬與左側頂下小葉及右側小腦後葉的功能連線受損。本項目的研究發現為揭示精神分裂症的分子遺傳機制提供新的認識和視野。
