環孢素

西藥，適用於預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發生的排斥反應；預防及治療骨髓移植時發生的移植物抗宿主反應。本品常與腎上腺皮質激素等免疫抑制劑聯合套用，以提高療效；近年來有報導試用於治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎等。

基本介紹

• 中文名：環孢素環孢素
• 類型：西藥
• 適用：預防同種異體
• 套用：與腎上腺皮質激素等聯合套用

藥品名

環孢多肽A；環孢靈；環孢黴素A;賽斯平；山地明，環孢素，新山地明,環孢素A

外文名

Cyclosporin A,CsA,Cs-A,CY-A,Sandimmune,Cyclosporin,Cyspin.

分子式

C62H111N11O12

分子量

1202.62

化學名

[(E）（2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲氨基）-6辛烯醯]-L-2氨基丁醯-N-甲基甘氨醯-N-甲基-L-亮氨醯-L-纈氨醯-N-甲基-L-亮氨醯-L-丙氨醯-D-丙氨醯-N-甲基-L-亮氨醯-N-甲基-L-亮氨醯-N-甲基-L-纈氨醯

安全術語

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前須獲得特別指示說明。

S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若發生事故或感不適，立即就醫(可能的話，出示其標籤)。

風險術語

R45May cause cancer.

可能致癌。

R60May impair fertility.

可能損害生育能力。

R22Harmful if swallowed.

吞食有害。

用量用法

口服：劑量依病人情況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14～17．5mg，於術前4～12小時1次口服，按此劑量維持到術後1～2周，然後根據肌酐和山地明血藥濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重5～10mg止。同時給激素輔助治療。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、朱古力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25℃。打開保護蓋後，用吸管從容器內吸出所需山地明量（一定要準確），然後放入盛有牛奶、朱古力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯）。藥液稀釋攪拌後，立即飲用，並再用牛奶等清洗玻璃杯後飲用，確保劑量準確。用過的吸管放回原處前，一定要用清潔乾毛巾擦乾，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用於不能口服的病人，首次靜脈注射量應在移植前4～12小時，每日每千克體重5～6mg（相當於口服量的1/3），按此劑量可持續到手術後，直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度，緩慢地於2～6小時內滴完。

不良反應

1、較常見的有厭食、噁心、嘔吐等胃腸道反應，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3 用藥者有腎毒性，可出現血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般可在停藥6個月後消失。慢性、進行性腎中毒多於治療後約12 個月發生。

2、不常見的有驚厥，其原因可能為該品對腎臟毒性及低鎂血症有關。此外該品尚可引起氨基轉移酶升高、膽汁鬱積、高膽紅素血症、高血糖、多毛症、手震顫、高尿酸血症伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺異常、下肢痛性痙攣等。此外，有報告該品可促進ADP誘發血小板聚集，增加血栓烷A2的釋放和凝血活酶的生成，增強因子Ⅶ的活性，減少前列環素產生，誘發血栓形成。

3、罕見的有過敏反應、胰腺炎、白細胞減少、雷諾綜合徵、糖尿病、血尿等。（過敏反應一般只發生在經靜脈途徑給藥的患者，表現為面、頸部發紅，氣喘、呼吸短促等。）嚴重各種不良反應大多與使用劑量過大有關，防止反應的方法是經常監測該品的血藥濃度，調節該品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴重不良反應的範圍內。有報導認為如在下次服藥前測得的該品全血谷濃度約為100～200ng/ml，則可達上述效應。如發生不良反應，應立即給相應的治療，並減少該品的用量或停用。

禁忌

1、病毒感染時禁用該品：如水痘、帶狀皰疹等。

2、對環孢素過敏者禁用。

3、嚴重肝、腎損害、未控制的高血壓、感染及惡性腫瘤者忌用或慎用。

注意事項

1、該品經動物實驗證明有增加致癌的危險性。在人類雖也有並發淋巴瘤、皮膚惡性腫瘤的報告，但尚無導致誘變性的證據。

2、該品可以通過胎盤。套用2～5倍於人類的劑量對鼠、兔胚胎及胎兒可產生毒性，但按人類常規劑量用藥，未見到該類動物的胚胎有致死或致畸的發生。

3、下列情況慎用：肝功能不全、高鉀血症、感染、腸道吸收不良、腎功能不全、對服該品不耐受等。

4、對診斷的干擾：⑴用該品最初幾日，血尿素氮及肌酐可升高，這並不一定表明是腎臟移植的排斥反應； ⑵血清丙氨酸氨基轉移酶[ALT(SGPT)]、門冬氨酸氨基轉移酶[AST (SGOT)]、澱粉酶、鹼性磷酸酶、血膽紅素可因該品對肝臟的毒性而升高； ⑶血清鎂濃度可減低，此與該品的腎毒性有關； ⑷血清鉀、血尿酸可能升高。

5、若該品已引起腎功能不全或有持續負氮平衡，應立即減量或至停用。

6、若發生感染，應立即用抗生素治療，該品亦應減量或停用。

7、若移植髮生排斥，該品劑量應加大。

8、在預防治療器官或組織移植排斥反應及治療自身免疫性疾病方面，該品的劑量常因治療的疾病、個體差異、用該品後的血藥濃度不相同而並不完全統一，小兒對該品的清除率較快，故用藥劑量可適當加大。

孕婦及哺乳期婦女用藥

該品可進入乳汁。對哺乳的嬰兒可產生高血壓、腎毒性、惡性腫瘤等不良作用的潛在危險性，故用該品期間不宜哺乳

兒童用藥

小兒常用量：器官移植初始劑量按體重每日6～11mg/kg，維持量每日2—6mg/kg。

老年患者用藥

老年患者因易合併腎功能不全，故應慎用該品。

相互作用

1、該品與雌激素、雄激素、西咪替丁、地爾硫卓、紅黴素、酮康唑等合用，可增加該品的血漿濃度。因而可能使該品的肝、腎毒性增加。故與上述各藥合用時須慎重，應監測患者的肝、腎功能及該品的血藥濃度。

2、與吲哚美辛等非甾體消炎鎮痛藥合用時，可使發生腎功能衰竭的危險性增加。

3、用該品時如輸注貯存超過10日的庫存血或該品與保鉀利尿劑、含高鉀的藥物等合用，可使血鉀增高。

4、與肝酶誘導劑合用：由於會誘導肝微粒體的酶而增加該品的代謝。故須調節該品的劑量。

5、與腎上腺皮質激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺等免疫抑制劑合用。可能會增加引起感染和淋巴增生性疾病的危險性，故應謹慎。

6、與洛伐他汀（降血脂藥）合用於心臟移植患者，有可能增加橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭的危險性。

7、與能引起腎毒性的藥合用，可增加對腎臟的毒性。如發生腎功能不全，應減低藥品的劑量或停藥。

8、與非洛地平聯用時，可以使非洛地平的Cmax和AUC升高，但是非洛地平對環孢素的藥代動力學影響有限。

藥物分析

方法名稱：環孢素原料藥－環孢素－高效液相色譜法

套用範圍：該方法採用高效液相色譜法測定環孢素原料藥中環孢素的含量。

該方法適用於環孢素原料藥。

方法原理：供試品經乙腈-水（1：1）混合溶液溶解並定量稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長210nm處檢測環孢素的峰面積，計算出其含量。

試劑：1. 乙腈

⒉ 叔丁基甲醚

⒊ 磷酸

儀器設備：1. 儀器

⒈1 高效液相色譜儀

⒈2 色譜柱

十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（柱前連線¢0.25mm×1000mm的不鏽鋼管），理論塔板數按環孢素峰計算應不低於1500。

⒈3 紫外吸收檢測器

⒉ 色譜條件

⒉1 流動相：乙腈 水 叔丁基甲醚 磷酸=430 520 50 1

⒉2 檢測波長：210nm

⒉3 柱溫：70℃

試樣製備：1. 對照品溶液的製備

精密稱取環孢素對照品適量，用乙腈-水（1：1）混合溶液溶解並定量稀釋成每1mL中約含環孢素1.25mg的溶液，即為對照品溶液。

⒉ 供試品溶液的製備

精密稱取供試品適量，用乙腈-水（1：1）混合溶液溶解並定量稀釋成每1mL中約含環孢素1.25mg的溶液，即為供試品溶液。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟：分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長210nm處測定環孢素（C62H111N11O12）的峰面積，計算出其含量。

規格

口服液：每毫升100mg×50ml

丸劑：25mg、100mg。

靜滴劑：每毫升50mg，5ml×10 支.

儲藏

遮光，密封，在陰涼乾燥處處保存。

類別

免疫抑制劑

中國藥典

環孢素

Huanbaosu

Cyclosporin

書頁號：中國藥典2005年版二部-306

[修訂]

【檢查】有關物質 取該品適量，精密稱定，加乙腈-水（1:1）混合溶液溶解並製成每1ml中約含2.5mg的溶液，作為供試品溶液；取環孢素對照品，精密稱定，加上述混合溶液溶解並製成每1ml中約含12.5μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的7/10（0.7%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%）（供試品溶液用任一小於對照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計）。

【含量測定】照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（柱前連線ф0.25mm×1000mm的不鏽鋼管）；以乙腈-水-叔丁基甲醚-磷酸（430:520:50:1）為流動相；檢測波長為210nm；不鏽鋼管和柱溫70℃。取環孢素系統適用性對照品適量，用乙腈-水（1:1）混合溶液溶解並定量稀釋成每1ml中含2.5mg的溶液，取20µl注入液相色譜儀，記錄的色譜圖應與標準圖譜一致。

測定法 取該品適量，精密稱定，用乙腈-水（1:1）混合溶液溶解並定量稀釋成每1ml 中約含1.25mg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取環孢素照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算供試品中的C62H111N11O12的含量。

新功能

發生缺血再灌注損傷時（如心肌梗塞、缺血性中風以及器官移植），線粒體通透性轉移孔道打開，產生活性氧，造成細胞死亡。而環孢素A可以抑制線粒體通透性轉移孔道組件親環蛋白D，從而大幅度緩解缺血再灌注損傷，有希望成為此類疾病的重要治療藥物。英國《自然》雜誌對此新功能有詳細報導：Nature, 2005, 434: 658-662。