混合型卟啉病

混合型卟啉病(variegatedporphyria)，又稱雜色卟啉病,為一種常染色體顯性遺傳，臨床上既有腹部和神經系統症狀又有慢性光敏皮膚症狀。少數人僅有皮膚光敏症狀常誤診為遲發性皮膚光敏性卟啉病引。 本病為常染色體顯形遺傳，多見於南非的Dutch家族中，共發現於13個家族。白人中患病估計300/10萬。瑞士、荷蘭、英國、丹麥、美國和台灣都有病例報導。男女均可發病，發病年齡一般在青春期後至30歲前。

臨床表現

本病很少在青春期前發病，臨床症狀出現常在青春期後至30歲前，症狀的輕重很不一致男女均可發病，女性患者常有急性發作史，可能與體內激素變化或經常服藥有關，男性患者皮膚損害往往更常見，可能因為更多暴露於日光有關。臨床症狀與急性間歇性卟啉病相似。主要的表現為皮膚表現為光敏性皮炎皮膚脆性增加，損傷後，出現淺表糜爛和水皰，常繼發感染癒合很慢，癒合後自有色素沉著和微凹的瘢痕。皮膚損壞只出現於皮膚暴露處，面部和手的皮膚並且膚色較深多見。多毛症在女性患者常很明顯，尤其在顳部、發緣。重者慢性皮膚的損害感染和瘢痕等可毀容

混合型卟啉病

多數患者症狀逐漸減輕持續數月，最後完全消失急性發作時可導致死亡。還可出現腹痛神經系統症狀和精神症狀的發作，都可因巴比妥酸鹽、磺胺藥等誘發，飲酒和雌激素等也可誘發與急性間歇性卟啉病的症狀相同皮膚症狀可持續存在。

疾病病因

常染色體顯性遺傳疾病。遺傳性染色體的缺陷，導致原卟啉氧化酶缺陷所致。由於原卟啉氧化酶缺陷，ALA和卟膽原的產生和排泄增多，在發作和緩解期大便中有大量糞卟啉和原卟啉排出皮膚損害的發生與暴露於日光有關。

本病主要由於遺傳性原卟啉原氧化酶缺陷所致，酶基因定位在染色體1q23，患者基因有多種類型點突變，致使患者酶活性僅為正常50%導致原卟啉原在體內蓄積，同時原卟啉原為糞卟啉原氧化酶競爭性抑制劑，繼而形成糞卟啉原在體內蓄積。部分患者發現合併有血紅素合成酶缺陷或尿卟啉原脫羧酶缺陷。說明可能有2個不同突變基因導致本病的遺傳缺陷。此外，由於血紅素合成受阻，其對ALA合成酶反饋抑制減低。以上綜合原因造成卟啉前體及卟啉均增高，產生相應的神經和皮膚光敏症狀。

診斷檢查

診斷

診斷該病的最重要的依據是尿中存在著大量ALA及PBG。剛解出的尿顏色大多正常，但若將尿置於直接日光中，尿逐漸變成暗紅色，甚至變成黑色。這是PBG在光的作用之下轉變成紅色的尿卟啉和卟膽素的結果。產生的尿卟啉有特殊的光譜，在紫外線照射下發出紅色螢光。如將尿液變成強酸性，煮沸30min，尿色迅速變成暗紅色或棕紅色。

混合型卟啉病

本病比較少見，易被忽視。遇到原因不明的腹痛必須考慮急性間歇性卟啉病的可能。原因不明的神經功能紊亂，特別是末梢神經症狀、局部肌無力、鬆弛性癱瘓等，神經精神病或精神病因服用巴比妥酸鹽而加重，或與月經來潮同時發作，或正在服用女性激素或避孕藥時發作者都要懷疑混合型卟啉病的可能。

對急性發作患者合併有皮膚光敏症狀結合實驗室檢查容易確定診斷。

實驗室檢查

1.二甲氨基苯甲醛試驗(Watson-Schwartz試驗)是檢查的一種簡單可靠的方法。與二甲氨基苯甲醛(Ehrlich醛試劑)發生反應而變成深紅色。尿膽原或吲哚與此試劑也產生紅色，但這兩種物質加氯仿或丁醇振搖後，紅色被這種溶劑提去，而PBG的紅色仍在水層中。本病急性發作時，此試驗經常呈強陽性反應；在緩解期通常也是陽性的，但有時也可陰性；隱性病例此試驗的結果為弱陽性或陰性。

2.最可靠的診斷依據是用層析法測定尿中ALA及PBG的含量特別是對發作間歇期和隱性病例。在急性發作期，PBG排泄量50～200mg/d(正常範圍為0～4mg/d)，ALA排泄量為20～100mg/d(正常範圍為0～7mg/d)。ALA和PBG測定值常隨臨床症狀改善而下降。對發作期病例，在臨床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛試驗的陽性結果，就能確立診斷。

其他輔助檢查

根據病情選做心電圖，腦電圖和腹部B超。

鑑別診斷

單純有神經系統症狀者須與外科急腹症、癔症、多發性神經炎鑑別。同時本病患者糞中排出大量原卟啉和糞卟啉，尿中糞卟啉亦明顯增高。可與急性間歇性卟啉病鑑別如僅有皮膚症狀，可根據患者有無肝病及肝功能異常，尿中糞卟啉高於尿卟啉等以資鑑別。

急性發作時，要與急性間歇性卟啉病相鑑別。原卟啉病和紅細胞生成性卟啉病，都有對日光敏感而發生的皮膚損害，自幼年起即有症狀出現。紅細胞及血漿中卟啉增多，紅細胞在紫外線照射下發出紅色螢光。而混合性卟啉病沒有這些特點症狀往往出現於青春期遲發性皮膚性卟啉病也有類似皮膚症狀，糞中糞卟啉和原卟啉的含量也是增多的，但尿中ALA及卟膽原的排泄不增多，家族史不明顯，患者大多有肝病或慢性酒精中毒、肝功能損害等表現，可與混合性卟啉病相鑑別。

1.急腹症急性間歇型腹痛發作時，常被誤診為各種急腹症，甚至進行剖腹探查。但急腹症如急性闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎、腸梗阻、腎絞痛等有各自的臨床特徵，腹部有固定的壓痛及反跳痛，肌緊張等體徵。尿液經曝曬、酸化加熱後不變紅色，PBG試驗陰性。

2.鉛中毒鉛中毒可引起卟啉代謝障礙且發生腹絞痛，與急性間歇型的發作相似。鉛中毒病人有明確的鉛接觸史，血、尿鉛含量均增高，雖然尿中△-ALA和糞卟啉增多，但PBG正常。

3.症狀性卟啉尿卟啉尿是指尿中排出過多的卟啉。這些卟啉物質並不產生上述各種卟啉病的症狀，因此卟啉尿不是卟啉病。症狀性卟啉尿以糞卟啉為主，尿卟啉不顯著，卟啉前體不增多，尿PBG試驗陰性。多種藥物如巴比妥類、格魯米特、甲丙氨酯、利眠寧、磺胺類、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英鈉、苯甲琥胺、丙咪嗪、麥角製劑、灰黃黴素和氯黴素；鉛、砷、金、四氯化碳、酒精、磷、硒、苯等中毒；肝臟疾病、結締組織病、多種血液病均可引起症狀性卟啉尿。另外，糞中的糞卟啉、尿卟啉也可來自食物、胃腸道出血等，因此如含量在200μg/g乾糞以下為正常，對診斷沒有意義。

4.症狀性卟啉病也稱獲得性卟啉病。有個別病例因患肝細胞癌而發生紅色尿和皮膚對日光敏感的症狀。這種病人的肝癌中含有大量尿卟啉。肝癌切除後，所有卟啉病的表現均消失。

治療方案

1.氯丙嗪對減輕腹痛及緩解神經精神症狀有效，一般12.5～100mg/次，3～4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)較氯丙嗪更有效，5～10mg/次，3～4次/d；也可肌內注射，必要時每3～4小時重複1次。還可採用冬眠療法。嚴重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小時肌注125mg，0.1%普魯卡因400ml靜脈滴注(過敏試驗陰性後)對疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50～100mg，肌內注射，能迅速地暫時止痛，但由於容易成癮，應儘量少用或不用。

2.依地酸有抑制ALA合成酶的作用，且加速尿卟啉鋅複合物的排泄。口服依地酸鈣鈉1g/次，4次/d；或0.25～0.5g加入生理鹽水或葡萄糖液稀釋成0.25%～0.5%靜脈滴注，2次/d，3～5天為1個療程。停藥2～4天后進行下1個療程，一般可用3～4個療程。

3.正鐵血紅素正鐵血紅素能以負反饋機制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉減少，是搶救危重急性血卟啉病的有效手段。對急性發作的患者如用葡萄糖等其他治療方法不能使之在1天內趨於穩定則應給予正鐵血紅素。重症患者應極早使用。一般劑量為每次2～4mg/kg，用生理鹽水稀釋後以≤40mg/min的速度靜脈注射，6～10min注射完畢；也可加入500ml生理鹽水中靜脈滴注。2次靜脈注射至少間隔12h。也可每天靜脈注射1次，24h內總量≤6mg/kg。療程3～5天。一般24～48h症狀很快改善，出現臨床和生化的緩解；一般耐受性良好，用藥前及用藥期應監測凝血情況，避免與其他的抗凝劑同時使用。可有短暫低熱和血栓性淺表靜脈炎，大劑量靜脈注射時，可能發生短暫的腎損傷。

4.激素有些病例特別是伴有體位性低血壓的病人，用糖類腎上腺皮質激素如潑尼松(強的松)，30～60mg/d，治療效果良好。但需長期套用，不易停藥。少數急性血卟啉病發作與月經周期有明顯關係的病例，套用雄激素、雌激素或口服女性避孕藥有良效，而有些病人的發作可能與之有關，因此雌激素或避孕藥的使用必須個體化。

5.其他對症處理小劑量利舍平(利血平)對神經精神症狀者有一定效果。伴有煩躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心動過速可用普萘洛爾(心得安)治療。高血壓者使用降壓藥(但不宜使用甲基多巴，因其加重症狀)。嚴重便秘者可用新斯的明治療。注意維持水電解質平衡。

預後

如能早期診斷、注意防治，預後不一定很差。長期反覆發作者，預後欠佳。有神經症狀者預後不良，病人常在一次急性發作中死於上升性癱瘓或呼吸麻痹，病死率為15%～20%。死亡病例大多是30歲以前的青年。早期發現病人，注意避免各種誘發因素，發作期間注意支持療法和護理，特別對呼吸麻痹病人進行呼吸監護，合理套用血紅素搶救治療，病死率可大為降低。隨著年齡的增長，本病傾向於減輕，預後較好。

預防

1.避免誘因不宜服用各種引起症狀性卟啉尿的藥物。避免過度疲勞、精神刺激和飢餓、飲酒、感染等各種誘因可減少本病發作。

2.飲食糖有抑制ALA合成酶的作用，因此高糖攝入對防止和治療多數病例的發作相當有效。急性發作時10%～25%葡萄糖或果糖以10～15g/h的速度，靜脈滴注24h，配合高糖飲食能使症狀迅速緩解。