灰黃黴素

灰黃黴素為白色或類白色的微細粉末；無臭，味微苦。本品在二甲基甲醯胺中易溶，在無水乙醇中微溶，在水中極微溶解。熔點為218～224℃。灰黃黴素臨床上主要用於頭癬、嚴重體股癬、疊瓦癬、手足甲癬等，對頭癬的療效較明顯。

基本介紹

• 中文名：灰黃黴素
• 英文名：Griseofulvin
• 別稱：灰黴素；微晶灰黃黴素
• 化學式：C17H19ClO6
• 分子量：354.7822
• CAS登錄號：126-07-8
• EINECS登錄號：204-767-4

藥物名稱

中文名稱：

英文別名：grisovin；7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；(2S,6'R)-7-chloro-2',（後同前面黑體部分）；(2R,6'S)-7-chloro-2',（後同前文黑體部分）

念珠菌

分子量：354.7822

密度：1.35g/cm³

熔點：217～224℃

沸點：527.9°C at 760 mmHg

閃點：205.9°C

蒸汽壓：3.11E-11mmHg at 25°C

用途：對各種皮膚癬菌有抑制作用，對生長旺盛的真菌有效。

藥理作用

能抑制真菌有絲分裂，使有絲分裂的紡錘結構斷裂，終止中期細胞分裂。本品沉積在皮膚、毛髮的角蛋白的前體細胞內，能促使角蛋白抵抗真菌的侵入；當感染角蛋白脫落後，代之以健康組織。對表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染有效，對其他真菌感染包括念珠菌屬以及細菌無效。

皮質醇

測定方法

方法名稱： 灰黃黴素原料藥－灰黃黴素－高效液相色譜法

套用範圍： 本方法採用高效液相色譜法測定灰黃黴素原料藥中灰黃黴素的含量。

本方法適用於灰黃黴素原料藥。

方法原理： 供試品加流動相溶解並稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長254nm處檢測灰黃黴素的峰面積，計算出其含量。

試劑： 1. 乙腈

2. 甲醇

3. 0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液

4. 磷酸

儀器設備： 1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，理論塔板數按灰黃黴素峰計算應不低於800。

1.3 紫外吸收檢測器

2. 色譜條件

2.1 流動相：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液 乙腈 甲醇=57 38 5，用磷酸調節pH值為3.7±0.2

2.2 檢測波長：254nm

2.3 柱溫：室溫

試樣製備： 1. 對照品溶液的製備

精密稱取灰黃黴素對照品約50mg，置50mL量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即為對照品溶液。

2. 供試品溶液的製備

取供試品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於灰黃黴素100mg），置100mL量瓶中，加流動相適量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，加流動相稀釋至刻度，搖勻，用0.45µm微孔濾膜濾過，精密量取續濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定灰黃黴素（C17H17ClO6）的峰面積，計算出其含量。

參考文獻： 中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005版，二部，p.192。

動力學

從消化道吸收很不規則，差異較大，微粒灰黃黴素口服後吸收25～75%，超微粒灰黃黴素則幾乎全部吸收。吸收後沉積在皮膚、毛髮和指甲的角蛋白內，口服數小時後就可在皮膚角質層中測出。僅小部分分布在體液和組織中。單劑口服500mg，24小時內血藥濃度達峰值，T1/2（半衰期）約24小時。主要在肝內代謝為6-去甲灰黃黴素，隨尿排出。一次用量不到1%以原形從尿中排出，不吸收的部分以原形從糞便排出。

酵母菌

適應症

適用於由表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染。臨床上主要用於頭癬、嚴重體股癬、疊瓦癬、手足甲癬等，對頭癬的療效較明顯。某些病例可能復發，但再治仍可奏效。對指甲癬常需服藥數月方能見效，故以採用其他藥物治療為宜。對帶狀皰疹也有一定的治療作用。

用法用量

口服，1次0.2～0.25g，1日0.8～1g。通常，開始可用大量，1日量為1g，顯效後減為250～500mg，飯後服，療程20～30日，同時合併外用殺真菌藥。小兒1日量15～20mg/kg，分3～4次服。①進膳時或餐後服用可減少對胃腸道的刺激；②給以高脂肪飲食可促使吸收；③為了防止復發，治療宜持續到臨床治癒和實驗室檢查真菌陰性為止；④一般頭癬約需4～6周，體癬2～4周，足癬4～8周，甲癬在手指至少4月，在足趾至少6月，同時需與一合適外用藥共用；⑤在某些運動員足上可有酵母菌和細菌混合感染，本品對此無效。用藥期間應定期檢測造血系統和肝腎功能等。

蕁麻疹

不良反應

1、較少見的可有精神錯亂、皮疹(蕁麻疹、瘙癢症)、口腔和舌疼痛或刺激、鵝口瘡。

2、長期或大劑量服用時可見麻木、麻刺、疼痛或手足軟弱(周圍神經炎)。

3、其他可有頭痛、腹瀉、頭暈、噁心、嘔吐、胃痛、失眠、異常疲乏等。可引起胃腸道反應：噁心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉、頭痛、嗜睡、皮疹、藥熱、關節痛、白細胞減少、轉氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎、心動過速、抑鬱、失眠、精神失常或錯亂、共濟失調、周圍神經炎、耳鳴、視物模糊(復視)、幻聽等。

肝細胞

神經系統

可見有思睡、頭暈、疲勞、精神錯亂、抑鬱，但也可見易受激惹及失眠。頭痛約占50%，有時很嚴重。有些病人在精神錯亂期間，可見共濟失調及難以行路。可出現周圍神經炎、味覺失常、耳鳴、視力障礙、男子乳房女性化等。精神症狀可因服用含酒精飲料而加重。

消化系統

可出黑舌苔、舌痛、口角炎及味覺障礙。常見輕度噁心及腹瀉、食欲不振及上腹部沉重感。嘔吐、腹痛及嚴重的腹瀉是罕見的。有報告發生“肝炎”，“可逆性肝內膽汁淤積”及BSP瀦留，其發生原因尚不明。本品干擾卟啉的代謝，在人體可使紅細胞內源卟啉的濃度增高，則卟啉的產生及排出增多。動物實驗指出δ-氨基乙醯丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多，致卟啉在肝細胞內蓄積。在實驗動物中發現致血凝物(hematopexin)增多，而可能產生肝細胞瘤。

泌尿系統

有報告出現蛋白尿及非特異性尿沉渣異常，未見腎損害。

造血系統

紅斑性狼瘡

可見白細胞減少、中性白細胞減少、嗜酸細胞減少及單核細胞增多。但無進一步證實本品可致有嚴重的血液病變。有人認為本品可激發周身性紅斑狼瘡的出現。

內分泌、代謝

有報告在小孩有雌激素樣作用，影響生殖系統及乳腺。[皮膚]出現皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、黃色素瘤、麻疹樣疹、猩紅熱樣疹及對日光敏感，而多形性紅斑、皰疹、固定性藥疹、皮膚脈管炎，甚至擦爛性念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕見的。

禁忌

1、對青黴素及其衍生物過敏的患者對本品亦可過敏。

2、動物研究顯示對胚胎有毒。可致畸胎，孕婦禁用。

3、下列情況應慎用：

紅黴素

①肝功能衰竭；

②紅斑狼瘡；

③卟啉病。性間歇性卟啉症是絕對禁忌；其他型的卟啉症也應避免使用。肝功能不全者慎用.孕婦禁用。

相互作用

1、本品與乙醇同時服用可加強效果，但可發生心動過速和潮紅。

2、與巴比妥類藥或香豆素類抗凝藥共用可降低療效，後者並需定期檢測凝血酶原時間。套用本品期間忌飲酒，因本品可使乙醇作用加強。有酶促作用，可使華法令的抗血凝作用減弱。與巴比妥類聯用，本品作用減弱。

藥物片劑

劑量

灰黃黴素片①0.1g②0.25g口服，一日0.5～1g,分2次或頓服。顯效

後減為一日250～500mg，飯後服。20～30日為一療程。小兒一日15～20mg/kg，分2～4次服。片劑：每片0.1g；0.25g。外用霜膏(商品名癬淨)：每支10g。口服，成人常用量：一次0.2g，一日0.8g。小兒按體重每日15～20mg/kg，分3～4次給藥。

苯乙醇

藥理作用

本品主要對毛髮癬菌、小孢子菌、表皮癬菌等淺部真菌有良好抗菌作用。對念珠菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬等無抗菌作用。該藥系通過干擾真菌核酸的合成而抑制其生長。本品為白色或類白色片。

動力學

本品口服吸收因製劑不同而異，該藥的微粒型可被吸收25%～70%，其超微粒型口服後幾乎全部吸收。進食脂肪可明顯增加吸收程度。本品血清蛋白結合率約為80%。本品吸收後可沉積在皮膚、毛髮、甲的角質層，並與其角蛋白相結合，防止敏感皮膚癬菌等的繼續侵入，存在於淺表角質層的致病真菌則隨皮膚或毛髮的脫落而離開人體，僅很少量分布至其他體液和組織。本品亦可進入胎兒循環及自乳汁中分泌。本品在肝內代謝滅活，主要的代謝物為6-甲基灰黃黴素及其葡萄糖醛醯化物，血消除半衰期(T_1/2a)為14～24小時。本品自尿中以藥物原形排出者不足1%，約16%～36%以原形自糞便排出。

細胞核

適應症

本品適用於各種癬病的治療，包括頭癬、須癬、體癬、股癬、足癬和甲癬。上述癬病由深紅色髮癬菌、斷髮癬菌、鬚髮癬菌、指間髮癬菌等以及奧杜安小孢子菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌和絮狀表皮癬菌等所致。本品不宜用於輕症、局限的淺部真菌感染及局部用抗真菌藥已可奏效者。灰黃黴素對念珠菌屬、組織胞漿菌屬、放線菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬、奴卡菌屬及隱球菌屬等感染及花斑癬均無效。

用法用量

以下為微粒型的劑量。成人：甲癬和足癬，一次500mg，每12小時1次；頭癬、體癬或股癬，一次250mg，每12小時1次，或一次500mg，每日1次。小兒：2歲以上體重14～23kg者，一次62.5～125mg，每12小時1次,或125～250mg，每日1次。小兒體重大於23kg者，一次125～250mg，每12小時1次，或250～500mg，每日1次。

不良反應

1、神經系統頭痛較為常見，約10%患者可出現頭痛，初時較重，繼續用藥可減輕。其他尚有嗜睡、乏力等。偶有眩暈、共濟失調和周圍神經炎等發生。

血漿蛋白

2、消化系統少數患者可出現上腹不適、噁心或腹瀉，一般系輕度，患者可耐受。

3、過敏反應約3%患者可發生皮疹，偶可發生血管神經性水腫、持續性蕁麻疹、剝脫性皮炎，少數患者可發生光感性皮炎。

4、本品偶可致周圍血象白細胞減少，偶可引起肝毒性及蛋白尿。

禁忌

卟啉症、肝功能衰竭、孕婦及對本品過敏者禁用。

注意事項

1、交叉過敏由於灰黃黴素獲自青黴菌，由此推測該藥可能與青黴素類或青黴胺存在交叉過敏，然而臨床並未證實此情況存在，但青黴素過敏患者套用本品時仍需謹慎，並嚴密觀察。

2、灰黃黴素在動物實驗中有致腫瘤作用。

3、本品偶可致肝毒性，原有肝病或肝功能損害者需權衡利弊後決定是否用藥。

4、本品可誘發卟啉病、紅斑狼瘡，紅斑狼瘡患者如有指征套用該藥時必須權衡利弊後決定。

5、治療中需定期檢測周圍血象、肝功能、血尿素氮、肌酐及尿常規。

6、本品可於進餐時同服或餐後服，以進高脂肪餐為最佳，因可減少胃腸道反應及增加藥物吸收。

中樞神經

7、為防止復發，治療應持續到臨床症狀消失和實驗室檢查證實病原菌已完全根除。一般療程為：頭癬8～10周；體癬2～4周；足癬4～8周；指甲癬至少4個月；趾甲癬至少6個月；但趾甲癬的復發率仍高。

8、通常需同時予以適宜的局部用藥，此對足癬尤為重要。

9、男性患者在治療期間及治療結束後至少6個月應採取避孕措施。2歲以下兒童缺乏套用本品的資料。動物實驗證實本品有致畸作用，故孕婦禁用。育齡期婦女治療期間採取避孕措施，並持續至治療結束後1個月。老年人中本品的套用及其與年齡關係尚無研究資料。

過量處理

藥物過量時主要是對症療法和支持療法,如洗胃、用催吐藥及補液等。

相互作用

1、本品與乙醇同服可出現心動過速、出汗、皮膚潮紅等，故兩者不宜同用。

真菌

2、與華法林、香豆素類等抗凝藥合用時，本品可能使肝代謝增強，而使抗凝藥的作用減弱，故需監測凝血酶原時間以調整劑量。

3、與撲米酮、苯巴比妥類藥物合用時可使本品的抗真菌作用減弱，可能與巴比妥類使該藥的吸收減少，並由於對肝酶的影響使本品滅活增快，致血藥濃度降低有關，應避免此類藥物與本品合用。

4、雌激素類避孕藥與本品合用可降低口服避孕藥的效果，可能因本品加強該類藥物在肝內代謝致血藥濃度降低有關，應避免兩者同用。

青黴菌

製劑

按C17H17ClO6計算(1)0.1g(2)0.25g

生產企業

廣東省彼迪藥業有限公司、廣東江門環宇製藥有限公司、尼克美製藥有限公司、廣東邦民製藥廠有限公司、廣東南國藥業有限公司、湖北中天愛百顆藥業有限公司、東藥集團公司瀋陽克達有限公司、蘭州製藥廠、雲南省隴川縣章鳳製藥廠、西安利君製藥股份有限公司、重慶科瑞製藥有限公司、柳州市製藥廠、成都藥業有限責任公司、廣州光華藥業股份有限公司、深圳長白山製藥廠實業有限公司、武漢製藥集團股份有限公司、河南中孚藥業有限公司、浙江餘姚製藥廠、武漢抗菌

素廠、上海中華製藥廠、上海中華製藥廠一分廠、吉林製藥股份有限公司、山西汾河製藥廠、大同市利群製藥廠、大同市雲崗製藥廠、山西省大同第二製藥廠、山西泰盛製藥有限公司、山西同領藥業有限公司、張家口市雲峰製藥廠。

細菌

藥物發展

20世紀50年代後期才有口服抗真菌藥物灰黃黴素，之後，發現了咪唑類藥物如酮康唑，以及新一代的三唑類抗真菌藥物，如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替芬、療霉舒問世。這幾種新的抗真菌藥物套用，使甲真菌病的治療發生了根本性的變化。

白細胞

灰黃黴素是含氯抗生素，為白色奶油色粉末或結晶，為溶於甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中，難溶於水。在試管中能抑制各種皮膚癬菌，其中包括表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬。對念珠菌屬以及引起深部感染的其它真菌沒有抗菌作用。

本藥不易通透表皮角質層，所以外用無效。由於此藥內服肝毒性較大，長期服用應定期檢查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情況。此藥對各種真菌所致的頭癬治癒率可達90%以上，某些復發的頭癬病例，再次使用仍然有效。一般以2～3周為一療程。其它部位的真菌感染，臨床上現已很少用。

致重症

病歷摘要

患者，女，44歲，主因面部、上肢大皰性皮損就診於我院急診科，後轉入我科，詳細詢問病史，因治療甲癬口服灰黃黴素（西安利君製藥股份有限公司）5片/次，每日3次後第二天出現皮損。患者否認其他及藥物過敏史。體檢：一般情況良好。皮膚科情況：整個面部、雙臂至手臂及背部可見大小不等、大的約雞蛋大小鬆弛性水皰，部分皰已破損，皰液流出，後背呈鮮紅色，用手觸合成片狀皮損，雙眼及口腔黏膜未見糜爛滲出，查血常規：單核細胞11.4%，白細胞正常，嗜酸細胞未檢出。尿常規：尿潛血（+++）。根據患者主訴，原因明確，診斷為重症藥疹（光感型）。

給予激素、抗組胺藥、抗生素防止繼發感染，局部對症處理。因患者一般情況好，激素選用口服強的松及鈣製劑，靜脈點滴抗生素、VitC、VitB6、10%葡萄糖液1000ml，每日1次，連用1周，皮損行無菌操作下皰液抽取，外用爐甘石洗劑及尤卓爾軟膏，患者3天后複診（因家中有事，要求門診治療），皮損已癒合50%，1周后複查尿常規：尿潛血（+）。繼續口服抗生素20天后，尿常規恢復正常，皮損於3周后基本痊癒，偶見輕度色素沉著。

專家討論

筆者從事皮膚專業多年以來尚未遇到本例嚴重藥疹。灰黃黴素對皮膚真菌病，尤其對光癬的防治有肯定的效果，是防治皮膚真菌病的有效藥物之一，口服後沉積於皮膚角質層，並與皮膚毛囊及甲的角蛋白相結合，從而防止真菌繼續侵入，最後病原體隨皮膚和毛髮的自然脫落而離開人體。毒性及不良反應動物實驗發現有中毒性肝炎及腎損害，尿中紅細胞中原卟啉增多，臨床可有胃腸道反應、頭痛及光敏性皮炎。此例患者用藥明確，皮損主要為光感好發部位，尿常規出現潛血，所以筆者認為屬於典型的過敏反應光敏性皮炎型，再三囑患者絕對禁用灰黃黴素及與其化學結構相似的藥物，以防止交叉感染的發生，對患者或家庭成員中有變態反應疾病史者應特別注意。