樹突狀細胞分化過程中ARG1的表達調控及功能研究

《樹突狀細胞分化過程中ARG1的表達調控及功能研究》是依託中山大學，由周潔擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：樹突狀細胞分化過程中ARG1的表達調控及功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周潔
• 依託單位：中山大學

中文摘要

精氨酸是人體條件性必需胺基酸的一種，ARG1是代謝精氨酸的主要分子之一。研究表明除了參與蛋白質合成外，精氨酸及其代謝酶具有重要的免疫調節功能。樹突狀細胞是機體最重要的抗原提呈細胞。預實驗結果表明，ARG1 的表達在樹突狀細胞分化過程中逐漸上調，而乙醯化組蛋白參與了ARG1的表達調控；敲除造血祖細胞中ARG1的表達可抑制其向樹突狀細胞分化，而過表達ARG1則促進樹突狀細胞的分化進程。因而我們推測精氨酸酶ARG1是樹突狀細胞分化的重要調控因子。為驗證此科學假說，我們擬首先以乙醯化組蛋白為切入點研究ARG1的表達調控機制，進而研究ARG1對樹突狀細胞分化和功能的影響，並進一步探討ARG1是否通過參與精氨酸代謝而調控樹突狀細胞分化及其分子機制，最後在腫瘤中驗證其病理意義。本項目的實施將闡明ARG1對樹突狀細胞分化的作用及其分子機制，為樹突狀細胞介導的腫瘤免疫治療提供新策略。

結題摘要

精氨酸屬於機體非必需胺基酸，當機體發生外傷，感染，或妊娠等特殊情況時需要從外源攝入。研究表明，精氨酸及其代謝酶具有重要的免疫調節功能，包括參與了髓系細胞的生物學功能調控（巨噬細胞和髓系抑制性細胞）。在本項目的資助下，我們發現：精氨酸代謝酶ARG1是樹突狀細胞（dendritic cells, DCs）分化調控的新分子。在單核細胞分化為DC的過程中，ARG1的表達出現明顯上調；過表達ARG1可促進DC分化進程，包括GM-CSG培養體系及Flt3L培養體系。敲除ARG1的表達則可抑制DC分化。我們進一步對ARG1的調控機制進行了研究，發現在DC分化的過程中，組蛋白去乙醯化酶HDAC4與ARG1啟動子的結合逐漸增強，是誘導ARG1表達的重要機制。HDAC4的結合可抑制轉錄因子STAT6及組蛋白的乙醯化水平，進而轉錄激活ARG1。進而確定STAT6結合位點介導了STAT3及HDAC4對ARG1的調控作用。過表達ARG1可逆轉HDAC抑制劑TSA對DC分化的抑制作用。以上研究表明，HDAC4通過與STAT6相互作用，共同調控ARG1的表達，從而促進DC分化進程。項目的研究成果揭示了DC分化調控的新機制，及精氨酸代謝酶的新的免疫調節功能。